B11c Bijlage 2 onderzoeksrapport RIVM

100.000 bij een huisarts ingeschreven patiënten. Voor een aantal analyses werd daarnaast gebruikgemaakt van gegevens van ongeveer 75.000 patiënten van huisartsen­ praktijken uit delen van Nederland met veel minder geitenen pluimveehouderijen. Dit referentiegebied was gekozen, zodat het verder vergelijkbaar was met het onderzoeksgebied (platteland, kleine steden en dorpen met minder dan 30.000 inwoners, vergelijkbare sociaal-economische status). De patiënten uit het referentiegebied werden in deze analyses als controlegroep gebruikt. Hoewel gegevens over longontstekingen en andere symptomen en aandoeningen van de luchtwegen, leeftijd en geslacht van deze bewoners bekend waren op individueel niveau, waren er geen adresgegevens beschikbaar in het controlegebied met weinig veehouderijen. De prevalentie van longontsteking kon op deze wijze worden vergeleken tussen bewoners van gebieden met veel of juist weinig veehouderijen. Het voordeel van dergelijke gebiedsvergelijkingen is dat routinematig verzamelde gezondheidsinformatie van een grote onderzoekspopulatie vrij snel kan worden verzameld – nagenoeg iedere Nederlandse burger staat immers ingeschreven bij een huisartspraktijk. Deze resultaten zijn van belang om hypothesen te genereren over de determinanten van longontstekingen.

De gebiedsvergelijkingen dienden als startpunt, omdat verschillen tussen gebieden in het voorkomen van longontsteking zowel door veehouderij als door andere factoren die tussen regio’s verschillen kunnen worden veroorzaakt. Daarom zijn er verschillende andere analyses uitgevoerd met gegevens op individueel niveau over longontsteking en woonafstand tot veehouderijen. In deze andere analyses werd de mate van blootstelling bepaald door het berekenen van de afstanden tussen de woonadressen van patiënten en veehouderijen in de omgeving. Deze analyses werden alleen in het gebied met veel 23

veehouderijen (‘IVG/VGO-onderzoeksgebied’) uitgevoerd en niet in het controlegebied. Binnen het onderzoeksgebied werden mensen dus vergeleken op basis van de woon­ afstand tot veehouderijen. Voor de niet-veedichte gebieden waren alleen postcode-4 gegevens van patiënten beschikbaar, voor de veedichte gebieden (VGO-gebied) het volledige adres. Het niet-veedichte gebied werd geselecteerd op basis van veedichtheid in de postcodegebieden rondom de huisartsenpraktijken waar de 'controlegebied’ patiënten ingeschreven waren. De prevalentie van longontsteking werd vergeleken tussen bewoners van gebieden met veel of juist weinig veehouderijen.

2.2 Eerdere bevindingen uit IVG en VGO I-II Tabel 2.1 geeft een gedetailleerd overzicht van alle bij het VGO-consortium bekende studies die de associatie tussen longontsteking en geiten- en pluimveehouderijen hebben onderzocht tot het eind van VGOI-II. Eén studie werd in de Verenigde Staten uitgevoerd.⁵ Alle andere studies komen uit Nederland. De meeste studies zijn uitgevoerd in het kader van de IVG- en VGO I-II onderzoeksprojecten. Deze worden hier eerst besproken. Twee studies hebben gebieden met veel of juist weinig veehouderijen vergeleken, waarbij gegevens van patiënten werden verzameld over 2009 (IVG) en gedurende een langere periode van 2007-2013 (VGO-I).⁶,⁷ Beide studies vonden een ongeveer 40 procent hogere prevalentie van longontsteking in het onderzoeksgebied met een hoge dichtheid aan veehouderijen in vergelijking met de controlegroep in het referentiegebied. In de eerste studie (IVG), waarbij blootstelling aan veehouderijen op individueel niveau was vastgesteld, werden EPD-gegevens geanalyseerd voor het jaar 2009.⁸ Deze studie vond een sterk verband tussen longontsteking (ICPC-code R81) en Q-koorts (ICPC-code A78) bij volwassenen, en een kortere afstand tussen woonadres en de dichtstbijzijnde geitenhouderij en een groter aantal geiten binnen een straal van 5.000 meter van het woonadres.

Deze studie toonde ook een verband aan tussen longontsteking en de aanwezigheid van een pluimveehouderij binnen 1.000 meter van het woonadres.⁸ De gegevens voor pluimvee werden opnieuw geanalyseerd en bevestigd met behulp van een spatiële kernelanalyse.⁹ Een kernelmodel gaat ervan uit dat elke veehouderij binnen een gegeven reikwijdte van het woonadres onafhankelijk bijdraagt aan de kans op een gezondheidseffect. De kernelanalyse werd uitgebreid in VGO-II door een breder tijdsinterval op te nemen, namelijk EPD-gegevens van 2009 tot en met 2013, en door zowel de individuele woonafstand 24

tot pluimvee- als tot geitenhouderijen op te nemen.¹⁰ In deze uitgebreide studie werden verbanden opnieuw bevestigd voor de volledige vijfjarige onderzoeksperiode voor zowel pluimveehouderijen (1.000 tot 1.500 meter) als geitenhouderijen (1.500 tot 2.000 meter), met een gemiddelde populatie attributief risico (PAR) van 7,2 procent voor pluimveehouderijen en 5,4 procent voor geitenhouderijen.¹⁰ Omdat de eerdergenoemde studies deels overlapten met de Q-koorts-epidemie qua tijdsperiode en regio, kunnen de verbanden tussen longontsteking (een veelvoorkomende diagnose bij Q-koorts) en geitenhouderijen gedeeltelijk te wijten zijn aan Coxiella burnetii-infecties, vooral tijdens de jaren 2009 en 2010. In VGO-II is echter ook een kernel­ analyse gedaan met onderscheid tussen geitenbedrijven, die al dan niet positief waren getest op Q-koorts.¹⁰ Deze analyse liet zien dat de associatie tussen longontsteking en afstand tot geitenbedrijven niet uitsluitend kon worden toegeschreven aan bedrijven die eerder besmet zijn geweest met Q-koorts.

Het VGO-I-onderzoek omvatte gedetailleerde gegevens, die tijdens een medisch onderzoek en met behulp van een vragenlijst waren verzameld.¹² Daardoor konden de verbanden gecorrigeerd worden voor verschillende potentieel verstorende variabelen, zoals roken, opleidings­ niveau, en het hebben van één of meerdere chronische (long)ziekten.¹¹ In dit onderzoek werden de eerdere verbanden in hetzelfde VGO-onderzoeksgebied onderzocht met een vragenlijst over longontsteking (uitgevraagd in 2014 of 2015 over de voorafgaande drie jaar).¹¹ Hoewel de Q-koorts-epidemie voorbij was, was wonen binnen 500 meter van een geitenhouderij geassocieerd met een verhoogd risico op longontsteking. Het risico op longontsteking nam af met een grotere afstand tussen het woonadres en de geitenhouderijen, waarbij de verbanden tot 2.000 meter statistisch significant bleven.

Over het algemeen leverde correctie voor de potentieel verstorende variabelen geen noemenswaardige verandering op in de gevonden verbanden.¹¹ Daarnaast liet een andere vragenlijststudie zien dat het waargenomen verband tussen longontsteking en wonen in de nabijheid van een geitenhouderij niet werd beïnvloed door de individuele denkwijze van omwonenden over bepaalde aspecten van veehouderij.¹³ Ook de mogelijke misclassificatie van longontsteking werd in dezelfde studie onderzocht, door zelfgerapporteerde longontsteking te vergelijken met longontsteking op basis van het EPD.¹³ Zelfgerapporteerde longontsteking was geassocieerd met het wonen binnen 1.000 meter van een geitenhouderij, maar de odds ratio (OR) was iets lager in vergelijking met de eerder gerapporteerde OR op basis van de klinische Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

diagnose van de huisarts.¹¹ De misclassificatie van zelfgerapporteerde longontsteking was niet gerelateerd aan de denkwijze van deelnemers over veehouderij. Dit laat zien dat mensen met een negatievere mening ten opzichte van veehouderij niet vaker ten onrechte een longontsteking rapporteren. Ook na het uitsluiten van mensen die hun gezondheidsklachten aan veehouderij toeschrijven (7,8% van de vragenlijstdeelnemers), bleef de associatie tussen longontsteking en geitenhouderij onveranderd.¹³ Ten slotte werd er onderzocht of het verband tussen longontsteking en wonen in nabijheid van geitenhouderij en/of pluimveehouderij werd beïnvloed door mobiliteits­ patronen in de omgeving. Mobiliteitspatronen beïnvloedden de waargenomen verbanden niet. Maar de tijd die dicht bij huis in de buitenlucht werd doorgebracht, verhoogde wel het risico op longontsteking bij mensen die dicht bij geitenhouderijen woonden.¹⁴

2.3 Eerdere bevindingen uit andere studies in binnen- en buitenland Epidemiologische studies met een vergelijkbare vraagstelling als de IVG- en VGO-onderzoeksprojecten zijn ook uitgevoerd in Nedersaksen, Duitsland. In deze studies zijn vragenlijsten en longfunctietesten gebruikt, maar zijn geen EPD-gegevens onderzocht. Deze studies vonden associaties tussen het wonen in de nabijheid van een groter aantal veehouderijen, ammoniakconcentraties in de lucht, en een hogere prevalentie van zelfgerapporteerde luchtwegsymptomen en een verminderde longfunctie. Mogelijke verbanden tussen veehouderij en longontsteking of andere luchtweginfecties zijn niet onderzocht.¹⁵,¹⁶ Het verband tussen longontsteking en pluimveehouderij is wel onderzocht en bevestigd door een studie uit Pennsylvania.⁵ Uit deze studie bleek dat mensen met de hoogste blootstelling aan grootschalige, intensieve pluimveehouderijen in de omgeving een 66 procent hoger risico op longontsteking hadden, vergeleken met mensen in de laagst blootgestelde groep. Internationale epidemiologische studies die verbanden beschrijven tussen geitenhouderij en longontsteking bij niet-beroepsmatig blootgestelde mensen zijn beperkt tot Q-koortsuitbraken.¹⁷–¹⁹ Een Nederlandse patiënt-controle

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

studie richtte zich niet op longontsteking gediagnosticeerd door de huisarts, maar op mensen met longontsteking die de spoedeisende hulp van twee ziekenhuizen in Noord-Brabant in 2009 bezochten.²⁰ Bij de patiënten werden keeluitstrijken afgenomen voor de identificatie van ziekteverwekkers in het laboratorium. Analyse van de gegevens met multivariate logistische regressie liet zien dat longontsteking veroorzaakt door C. burnetii, geassocieerd was met de aanwezigheid van schapen en het aantal geiten binnen 1.000 meter van het huisadres. Een andere Nederlandse studie analyseerde spatio-temporele clusters van ziekenhuisopnames voor longontstekingen met onbekende ziekteverwekkers in de Dutch Hospital Data (DHD), een database met ziekenhuisopnames, voor de jaren 2012-2014.²¹ Deze analyse signaleerde een aantal opvallende geografische clusters van longontstekingen in regio’s met veel veehouderijen, maar ook in drukbevolkte gebieden in het westen van het land. Voor deze studie waren geen gegevens over woonafstand tot veehouderij op individueel niveau beschikbaar.

2.4 Conclusies uit studies uitgevoerd voorafgaand aan VGO-III Op basis van de hierboven samengevatte resultaten kunnen de volgende conclusies worden getrokken: • Longontsteking komt in alle onderzochte jaren tussen 2007 en 2013 meer voor in het IVG-/VGO-onderzoeks­ gebied, namelijk het zuidoosten van Nederland, waar delen van de provincies Noord-Brabant en Limburg zijn gelegen. Dit gebied heeft een hoge dichtheid van verschillende soorten veehouderijen, vaak in de nabijheid van woonwijken. • Er is voor alle onderzochte jaren tussen 2009 en 2013 een verband gevonden tussen door de huisarts gediagnosticeerde longontsteking en het wonen binnen 1.500 tot 2.000 meter van een geitenhouderij. • Er is voor alle onderzochte jaren tussen 2009 en 2013 een verband gevonden tussen door de huisarts gediagnosticeerde longontsteking en het wonen binnen 1.000 meter van een pluimveehouderij.

25

Tabel 2.1 Onderzoek naar risico op longontsteking bij omwonenden van geiten- en pluimveehouderijen in chronologische volgorde (publicatiejaar) Referentie

Onderzoekspopulatie

Onderzoeksopzet; Gegevens longontsteking

Blootstelling

Statistische analysemethode

Resultaten

Smit, 2012 ⁸

22.406 kinderen en 70.142 volwassenen, huisartspatiënten in veehouderijgebied (IVG).

Dwarsdoorsnede onderzoek; Longontsteking in EPD-huisarts, geheel 2009.

Afstand tussen woonadres en veehouderijen.

Generalized additive modelling, univariate en meervoudige logistische regressie.

Longontsteking bij volwassenen was geassocieerd met een kortere afstand tussen woonadres en de dichtstbijzijnde geitenhouderij, een groter aantal geiten binnen 5 km, en de aanwezigheid van een pluimveehouderij binnen 1 km.

Huijskens, 2016 ²⁰

408 in ziekenhuis opgenomen patiënten en 1.096 controlepersonen in veehouderijgebied.

Patiënt-controle onderzoek; Longontsteking bij spoedeisende hulp tussen april 2008 en maart 2009.

Afstand tussen woonadres en veehouderijen.

Univariate en meervoudige logistische regressie.

Longontsteking door Coxiella burnetii is geassocieerd met schapenhouderij en het aantal geiten binnen 1 km. Longontsteking met onbekende verwekker is niet geassocieerd met veehouderij.

Hooiveld, 2016 ⁶

Freidl, 2017 ¹¹

119.036 huisartspatiënten in veehouderijgebied (IVG). 78.060 huisartspatiënten in controlegebied (IVG).

2.426 deelnemers aan VGO-I-onderzoek.

Dwarsdoorsnede onderzoek; Longontsteking in EPD-huisarts, geheel 2009.

Dwarsdoorsnede onderzoek; Met vragenlijst gerapporteerde longontsteking (door een arts gediagnosticeerd), en longontsteking in EPD-huisarts, voor de jaren 2012-2014/15.

Aantal en type ‘megastallen’ in postcodegebied. Megastallen gedefinieerd als veehouderijen met >250 melkkoeien, >2.500 vleeskalveren, >7.500 vleesvarkens, >1.200 zeugen, >120.000 leghennen, >220.000 vleeskuikens, of >1.500 geiten.

Vergelijking prevalentie tussen regio’s met veel en weinig megastallen met multilevel logistische regressie.

Verhoogde prevalentie longontsteking in de hoog blootgestelde regio: OR 1,42 [1,12-1,82].

Analyse van associatie tussen prevalentie en aantal megastallen binnen de hoog blootgestelde regio met multilevel logistische regressie.

Het aantal megastallen met geiten was positief geassocieerd met longontsteking: OR 1,41 [1,08-1,84].

Aanwezigheid veehouderij in buffers van 500 m intervallen rondom het woonadres.

Meervoudige logistische regressie.

Verhoogde ORs naarmate de afstand tussen woonadres en geitenhouderij kleiner is: 500 m OR 4,4 [2,0-9,8]; 1 km OR 2,0 [1,3-3,1]; 1,5 km OR 1,9 [1,4-2,7]; 2 km 1,9 [1,4-2,6].

Afstand tussen woonadres en dichtstbijzijnde geitenhouderij.

Meervoudige logistische regressie.

Kleinere afstand (Q1 versus Q4) tot geitenhouderij is positief geassocieerd met longontsteking: OR 1,8 [1,2-2,7].

Aantal dieren binnen 1 km van woonadres.

Meervoudige logistische regressie.

Meer dan 50 geiten binnen 1 km van woonadres: OR 1,7 [1,1-2,6].

Smit, 2017 ⁹

92.548 huisartspatiënten in veehouderijgebied (IVG).

Dwarsdoorsnede onderzoek; Longontsteking in EPD-huisarts, heel 2009.

Afstand tussen woonadres en pluimveehouderijen.

Spatiële kernelanalyse (heranalyse van Smit, 2012 ⁸).

Het risico op longontsteking gaat 11% omhoog voor elke pluimveehouderij binnen 1,15 km van het woonadres.

Van Dijk, 2017 ⁷

156.690 huisartspatiënten in veehouderijgebied (VGO-I) en 101.015 huisartspatiënten in controlegebied (VGO-I).

Dwarsdoorsnede onderzoek; Longontsteking en lagere luchtweginfecties in EPD-huisarts, voor de jaren 2007-2013.

Onderzoeksgebied met hoge veedichtheid versus controlegebied met lage veedichtheid.

Multilevel logistische regressie.

Verhoogde prevalentie lagere luchtweginfecties (inclusief longontsteking): OR 1,37 [99%BI: 1,06-1,75] en alleen longontsteking: OR 1,37 [99%BI: 1,03-1,83] in onderzoeksgebied voor alle jaren samen.

Benincà, 2017 ²¹

115.036 in ziekenhuis opgenomen patiënten in heel Nederland.

Spatio-temporele analyse; Longontsteking met onbekende ziekteverwekker in ziekenhuisopname database, voor de jaren 2012-2014.

Gebieden met veel of weinig SaTScan spatiële analyse, en wavelet Significante spatiële clusters, onder meer in veehouderij. cluster analyse op tijdseries. gebieden met veel veehouderij.

26

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

27

Referentie

Onderzoekspopulatie

Onderzoeksopzet; Gegevens longontsteking

Blootstelling

Statistische analysemethode

Resultaten

Poulsen, 2018 ⁵

11.910 patiënten en 59.550 controles, veehouderijgebied in Pennsylvania, Verenigde Staten.

Nested case-control onderzoek; Longontsteking in EPD, voor de jaren 2004-2015.

‘Poultry operation activity metric’: variabele includeert omvang en nabijheid van pluimveestallen.

Mixed effects logistische regressie.

Verhoogd risico op longontsteking in het hoogste versus laagste kwartiel van de pluimvee blootstellingsmaat: OR 1,66 [1,27-2,18]

Kalkowska, 2018 ¹⁰

140.059 huisartspatiënten in veehouderijgebied (VGO-II).

Dwarsdoorsnede onderzoek; Longontsteking in EPD-huisarts, voor de jaren 2009-2013.

Afstand tussen woonadres en veehouderijen.

Spatiële kernelanalyse (uitbreiding van analyse Smit, 2017 ⁹ met breder tijdsinterval en grotere selectie van veehouderijtypes).

Associatie tussen longontsteking en afstand tot pluimveehouderij en geitenhouderij voor alle jaren. Risicoverhoging pluimvee binnen 1 km van 3,7% tot 15,9%. Risicoverhoging geiten binnen 1,5-2 km van 12,3% tot 52,1%.

Klous, 2018 ¹⁴

941 deelnemers aan VGO-I-onderzoek in veehouderijgebied.

Dwarsdoorsnede onderzoek; Met vragenlijst gerapporteerde longontsteking (door een arts gediagnosticeerd), en longontsteking in EPD-huisarts, voor de jaren 2012-2014/15; Met GPS bepaalde mobiliteit gedurende 7 dagen per deelnemer (studieperiode 2014-2016).

Afstand tussen woonadres en veehouderijen.

Meervoudige logistische regressie.

Associatie tussen longontsteking en woonafstand tot geitenhouderij: 500m OR 6.2 [2.2-16.5]; 1 km OR 2.5 [1.4-4.3] Geen verband met pluimvee.

Afstand tussen woonadres en veehouderijen, en met GPS bepaalde mobiliteit gedurende 7 dagen.

Meervoudige logistische regressie.

Associatie tussen longontsteking en woonafstand tot geitenhouderij + gps-mobiliteit binnen buffer van geitenhouderijen: 500m OR 6,2 [2,2-16,9]; 1 km OR 2,5 [1,3-4,7] Geen verband met pluimvee.

Afstand tussen woonadres en veehouderijen, en tijd besteed in de buitenlucht.

Meervoudige logistische regressie.

Associatie tussen longontsteking en woonafstand tot geitenhouderij en langere tijd in de buitenlucht: 500m OR 12,7 [3,6-45,4]; 1 km OR 3,0 [1,4-6,2] Geen verband met pluimvee.

Afstand tussen woonadres Meervoudige logistische regressie. en veehouderijen, score voor denkwijze over veehouderij.

Associatie tussen longontsteking en woonafstand binnen 1 km van geitenhouderij: OR 1,78 [1,07-2,95] Groep met positievere en groep met negatievere mening hebben vergelijkbare associatie tussen longontsteking en geitenhouderij op 1 km Associatie tussen longontsteking en geitenhouderij blijft gelijk na het uitsluiten van mensen die hun gezondheidsklachten aan veehouderij toeschrijven: OR 1,75 [1,02-3,01].

Borlée, 2019 ¹³

2.457 deelnemers aan VGO-I-onderzoek in veehouderijgebied.

Dwarsdoorsnede onderzoek; Met vragenlijst gerapporteerde longontsteking (door een arts gediagnosticeerd), voor de jaren 2012-2014/15.

BI: betrouwbaarheidsinterval; EPD: Elektronisch patiëntendossier; GPS: global positioning system; OR: Odds ratio; VGO: Veehouderij en Gezondheid Omwonenden. Resultaten zijn gepresenteerd als OR [95% BI], tenzij anders aangegeven.

28

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

29

2.5 Literatuurlijst 1. Heederik DJJ, Opstal-van Winden AJW, Smit LAM, et al. Mogelijke effecten van intensieve-veehouderij op de gezondheid van omwonenden: onderzoek naar potentiële blootstelling en gezondheidsproblemen [Internet]. NIVEL; 2011 [cited 2024 Feb 13]. Available from: www.onehealth.nl/sites/default/files/2018-06/ mogelijke-effecten-intensieve-veehouderij-opgezondheid-omwonenden.pdf 2. Maassen K, Smit LAM, Wouters I, et al. Veehouderij en gezondheid omwonenden. Bilthoven: RIVM 2016 3. Hagenaars T, Hoeksma P, De Roda Husman AM, et al. Veehouderij en Gezondheid Omwonenden (aanvullende studies): Analyse van gezondheidseffecten, risicofactoren en uitstoot van bio-aerosolen. Bilthoven: RIVM 2017. 4. Lamberts H, Wood M. The international classification of primary care. Oxford: Oxford university press; 1987. 5. Poulsen MN, Pollak J, Sills DL, et al. High-density poultry operations and community-acquired pneumonia in Pennsylvania. Environmental Epidemiology. 2018;2:e013. 6. Hooiveld M, Smit LAM, Van der Sman-de Beer F, et al. Doctor-diagnosed health problems in a region with a high density of concentrated animal feeding operations: a cross-sectional study. Environ Health. 2016;15:24. 7. Van Dijk CE, Zock JP, Baliatsas C, et al. Health conditions in rural areas with high livestock density: Analysis of seven consecutive years. Environ Pollut. 2017;222:374–82. 8.

Smit LAM, Van der Sman-de Beer F, Opstal-van Winden AWJ, et al. Q fever and pneumonia in an area with a high livestock density: a large population-based study. PLoS One. 2012;7:e38843. 9. Smit LAM, Boender GJ, De Steenhuijsen Piters WAA, et al. Increased risk of pneumonia in residents living near poultry farms: does the upper respiratory tract microbiota play a role? Pneumonia (Nathan). 2017;9:3. 10. Kalkowska DA, Boender GJ, Smit LAM, et al. Associations between pneumonia and residential distance to livestock farms over a five-year period in a large population-based study. PLoS One. 2018;13:e0200813. 11. Freidl GS, Spruijt IT, Borlée F, et al. Livestock-associated risk factors for pneumonia in an area of intensive animal farming in the Netherlands. PLoS One. 2017;12:e0174796.

30

12. Borlée F, Yzermans CJ, Krop E, et al. Spirometry, questionnaire and electronic medical record-based COPD in a population survey: Comparing prevalence, level of agreement and associations with potential risk factors. PLoS One. 2017;12:e0171494. 13. Borlée F, Yzermans CJ, Oostwegel FSM, et al. Attitude toward livestock farming does not influence the earlier observed association between proximity to goat farms and self-reported pneumonia. Environ Epidemiol. 2019;3:e041. 14. Klous G, Smit LAM, Freidl GS, et al. Pneumonia risk of people living close to goat and poultry farms - Taking GPS derived mobility patterns into account. Environ Int. 2018;115:150–60. 15. Radon K, Schulze A, Ehrenstein V, et al. Environmental exposure to confined animal feeding operations and respiratory health of neighboring residents. Epidemiology. 2007;18:300–8. 16. Schulze A, Römmelt H, Ehrenstein V, et al. Effects on pulmonary health of neighboring residents of concentrated animal feeding operations: exposure assessed using optimized estimation technique. Arch Environ Occup Health. 2011;66:146–54. 17. Bjork A, Marsden-Haug N, Nett RJ, et al. First reported multistate human Q fever outbreak in the United States, 2011. Vector Borne Zoonotic Dis. 2014;14:111–7. 18. Georgiev M, Afonso A, Neubauer H, et al. Q fever in humans and farm animals in four European countries, 1982 to 2010. Euro Surveill.

2013;18:20407. 19. Bond KA, Franklin L, Sutton B, et al. Review of 20 years of human acute Q fever notifications in Victoria, 19942013. Aust Vet J. 2018;96:223–30. 20. Huijskens EGW, Smit LAM, Rossen JWA, et al. Evaluation of Patients with Community-Acquired Pneumonia Caused by Zoonotic Pathogens in an Area with a High Density of Animal Farms. Zoonoses Public Health. 2016;63:160–6. 21. Benincà E, Van Boven M, Hagenaars T, et al. Spacetime analysis of pneumonia hospitalisations in the Netherlands. PLOS ONE. 2017;12:e0180797.

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

3 Update epidemiologische studies 3.1 Inleiding

3.2 Resultaten

Uit epidemiologische studies die voorafgaand aan het VGO-III- onderzoeksproject zijn uitgevoerd, kan worden geconcludeerd dat door de huisarts gediagnosticeerde longontsteking in alle onderzochte jaren tussen 2007 en 2013 vergeleken met een controlegebied met lage veedichtheid meer voorkomt in het IVG-/VGO-onder­ zoeksgebied. Voor alle onderzochte jaren werd ook een verband gevonden tussen longontsteking en het wonen binnen 1.500 tot 2.000 meter van een geitenhouderij, en het wonen binnen 1.000 meter van een pluimveehouderij. Deze eerdere studies zijn samengevat in hoofdstuk 2.

3.2.1 Gebiedsvergelijking

Zoals beschreven in hoofdstuk 1 zijn in het VGO-III-project de epidemiologische analyses van huisartsengegevens geactualiseerd voor de jaren 2014-2016 en 2017-2019. In de periode 2014-2019 is aanvullend gekeken of sprake is van seizoenseffecten of andere temporele patronen in het risico op longontsteking. Daarnaast zijn de analyses van huisartsengegevens ook uitgevoerd in andere provincies in Nederland, namelijk regio’s in Utrecht, Gelderland, en Overijssel (UGO) voor de jaren 2014-2017. Deze analyses zijn in 2018 (actualisering 2014-2016)¹, 2019 (UGO)² en 2021 (actualisering 2017-2019)³ verschenen in drie rapporten, en zijn daarnaast gepubliceerd in internationale wetenschappelijke tijdschriften.⁴–⁷ Dit hoofdstuk vat de belangrijkste resultaten samen, waarbij vooral wordt verwezen naar de Engelstalige wetenschappelijke artikelen. Tabel 3.1 geeft een overzicht van deze vier artikelen.

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

De actualisering over de jaren 2014-2016 liet zien dat vergeleken met het controlegebied met lage veedichtheid het voorkomen van longontsteking 45 procent tot 60 procent hoger was in gebieden met een hoge veehouderij­ dichtheid (VGO-gebied).⁴ De actualisering over de jaren 2017-2019 liet een 31 procent tot 39 procent hogere prevalentie van longontsteking zien in het VGO-gebied, vergeleken met het controlegebied.³ Voor de totale periode 2017-2019 werd een OR van 1,37 (1,11-1,69) gevonden, ofwel 37 procent meer longontsteking in het VGO-onder­ zoeksgebied.³ In het UGO-onderzoeksgebied werden in vergelijking met het controlegebied voor de jaren 2014-2017 ongeveer 40 procent meer longontstekingen per jaar gediagnosticeerd.⁶

3.2.2 Woonafstand tot een geitenhouderij Periode 2014-2016. Analyse op basis van de blootstelling op individueel niveau (dat wil zeggen individuele woonafstand tot geitenhouderij) liet voor deze periode statistisch significante verbanden zien tussen het wonen binnen 500 meter van een geitenhouderij en longontsteking. Deze analyses zijn binnen het VGO-gebied uitgevoerd met behulp van multilevel analyse en meta-analyse.⁵ Tabel 3.1 Epidemiologisch onderzoek in VGO-III naar risico op longontsteking bij omwonenden van geitenen pluimveehouderijen in chronologische volgorde (publicatiejaar)

31

Referentie

Onderzoekspopulatie

Onderzoeksopzet; Gegevens longontsteking

Blootstelling

Statistische analysemethode

Resultaten

Post, 2019 ⁵

73.510 volwassen huisartspatiënten in veehouderijgebied.

Dwarsdoorsnede onderzoek; longontsteking in EPD-huisarts voor de jaren 2014-2016.

Afstand tussen woonadres en pluimveehouderijen en geitenhouderijen.

Univariate en meervoudige logistische regressie.

Longontsteking was geassocieerd met een kortere afstand tussen woonadres en de dichtstbijzijnde geitenhouderij voor alle buffers: 500m OR 1,60 [1,25-2,03]; 1000m OR 1,36 [1,21-1,53]; 1500m OR 1,25 [1,14-1,37]; 2000m OR 1,17 [1,09-1,27]. Geen verband met pluimveehouderij. Longontsteking was geassocieerd met een kortere afstand tussen woonadres en de dichtstbijzijnde geitenhouderij voor de 500m buffers: multilevel 500m OR 1,33 [1,03-1,71]; meta-analyse 500m OR 1,58 [1,10-2,27]. Geen verband met pluimveehouderij. Het risico op longontsteking gaat omhoog voor elke geitenhouderij binnen 2 km van het woonadres, met 31,9% in 2014, 23,6% in 2015 en 25,4% in 2016. Voor elke pluimveehouderij binnen 1 km was er een geringe risicoverhoging van 0,6% in 2014, geen verhoogd risico in 2015 en 2016. Verhoogde prevalentie longontsteking in onderzoeksgebied. 2014: OR 1,45 [1,00-2,10] 2015: OR 1,58 [1,09-2,30] 2016: OR 1,60 [1,13-2,28] Circa 40% hogere prevalentie longontsteking in UGO-onderzoeksgebied versus controlegebied met lage veedichtheid. Longontsteking was geassocieerd met een kortere afstand tussen woonadres en de dichtstbijzijnde geitenhouderij voor de 500m en 1000m buffers: 500m OR 1,73 [1,24-2,42] en 1000m OR 1,19 [1,00-1,14]. Het risico op longontsteking gaat omhoog met 2% tot 36% voor elke geitenhouderij op een afstand van 1-2 km, voor drie van de vier jaren in de studieperiode.

Verhoogde prevalentie longontsteking in onderzoeksgebied voor vrijwel de complete zesjarige studieperiode. Gebiedsverschillen waren statistisch significant in tien van de twaalf afzonderlijke kalendermaanden. In het algemeen is de incidentie van longontsteking per maand hoger bij een woonafstand van 500m of minder tot een geitenhouderij. Deze verbanden waren statistisch significant in de maanden maart (IRR 1,68 [1,02–2,78]), augustus (IRR 2,67 [1,45–4,90]) en september (IRR 2,52 [1,47–4,32]).

Multilevel logistische regressie en meta-analyses.

Spatiële kernelanalyse.

Baliatsas, 2020 ⁴

117.459 huisartspatiënten in veehouderijgebied 85.796 huisartspatiënten in controlegebied.

Dwarsdoorsnede onderzoek; longontsteking in EPD-huisarts voor de jaren 2014-2016.

Onderzoeksgebied met hoge veedichtheid versus controlegebied met lage veedichtheid.

Multilevel logistische regressie.

Lotterman, 2023 ⁶

65.251 huisartspatiënten in veehouderijgebied.

Dwarsdoorsnede onderzoek; longontsteking in EPD-huisarts voor de jaren 2014-2017 in UGO-gebied.

Afstand tussen woonadres en pluimveehouderijen en geitenhouderijen.

Multilevel logistische regressie.

Random effects meta-analyse.

Spatiële kernelanalyse.

Yzermans, 2023 ⁷

>100.000 huisartspatiënten in veehouderijgebied, aantal varieert per jaar.

Dwarsdoorsnede onderzoek; longontsteking in EPD-huisarts voor de jaren 2014-2019.

Onderzoeksgebied met hoge veedichtheid versus controlegebied met lage veedichtheid.

Multilevel logistische regressie.

Afstand tussen woonadres en geitenhouderijen.

Multilevel logistische regressie.

BI: betrouwbaarheidsinterval; EPD: Elektronisch patiëntendossier IRR: incidence rate ratios; OR: Odds ratio; UGO: Utrecht, Gelderland, en Overijssel; VGO: Veehouderij en Gezondheid Omwonenden. Resultaten zijn gepresenteerd als OR [95% BI] of IRR [95% BI], tenzij anders aangegeven.

32

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

33

Resultaten van de spatiële kernelanalyse toonden voor elk individueel jaar een risicoverhoging aan voor iedere geitenhouderij binnen een afstand van 2.000 meter tot de woning, uiteenlopend van 23,6 procent in 2015 tot 31,9 procent in 2014.⁵ Gemiddeld over de drie jaren (2014-2016) correspondeerde het verhoogde risico op longontsteking nabij geitenhouderijen met ongeveer 127 vermijdbare gevallen per 100.000 mensen per jaar; dit komt neer op ongeveer 7 procent van de longontstekingen in het onderzoeksgebied. Analyses waarin het UGOonderzoeksgebied werd opgenomen (2014-2016), toonden aan dat het verhoogde risico op longontsteking in relatie tot woonafstand tot geitenhouderijen consistent is in verschillende regio’s in Nederland.⁶ Resultaten uit de metaanalyse lieten associaties zien voor afstanden van 500 meter (OR 1,73 [95%-betrouwbaarheidsinterval (95% BI) 1,24-2,42]) en 1.000 meter (OR 1,19 [95% BI 1,00-1,14]) tussen het woonadres en een geitenhouderij in het gecombineerde UGO- en VGO-onderzoeksgebied.⁶ Er werd geen additioneel effect gevonden van het aantal geiten binnen die buffer. De positieve associaties in het UGO-onderzoeksgebied waren vergelijkbaar met de associaties in het oorspronkelijke VGO-onderzoeksgebied.

In de spatiële kernelanalyse in het UGO-onderzoeksgebied werd in drie van de vier afzonderlijke jaren (2014-2017) een risicoverhoging rondom geitenhouderijen gevonden. Deze risicoverhoging kwam overeen met 10 tot 50 vermijdbare gevallen per 100.000 inwoners per jaar. Periode 2017-2019. In deze studieperiode werden de positieve associaties tussen longontsteking en het wonen binnen 500 meter van een geitenboerderij opnieuw bevestigd (meta-analyse OR 1,38 [95% BI 1,00 – 1,90]).³ Voor deze actualisering zijn geen spatiële kernelanalyses uitgevoerd. Een analyse van gegevens over de jaren 2014-2019 liet zien dat de verhoogde incidentie van longontsteking zowel in veedichte regio’s als rond geiten­ houderijen niet maand- of seizoensgebonden lijkt te zijn en het hele jaar door aanwezig was.⁷

3.2.3 Woonafstand tot een pluimveehouderij De resultaten van de VGO-III-studies over blootstelling aan pluimveehouderijen waren inconsistent in vergelijking met de eerder gevonden positieve associaties tussen longontsteking en het wonen binnen 1.000 meter afstand van een pluimveehouderij, zoals beschreven in hoofdstuk 2. Zowel multilevel-analyse als een meta-analyse toonden geen associaties tussen longontsteking en woonafstand tot pluimveehouderijen in de jaren 2014-2016 in het VGO- onderzoeksgebied.⁵ In de kernelanalyse werd voor

34

het jaar 2014 een geringe risicoverhoging van 0,6 procent gevonden voor elke pluimveehouderij binnen 1.000 meter van de woning; in 2015 en 2016 werd geen verhoogd risico aangetoond.⁵ In het UGO-onderzoeksgebied werden in geen van de analyses associaties gevonden met woonafstand tot pluimveehouderijen.⁶ In 2017 en 2019 werden in het VGO- onderzoeksgebied (actualisering 2017-2019) wel associaties gevonden tussen longontsteking en wonen in de nabijheid van pluimveehouderijen op basis van de logistische regressie, maar na multilevel correctie bleven die associaties niet statistisch significant.³ Voor de actualisering 2017-2019 zijn geen spatiële kernelanalyses uitgevoerd.

3.3 Conclusies uit de update van epidemiologische studies uitge­ voerd als onderdeel van VGO-III Op basis van de hierboven samengevatte resultaten kunnen de volgende conclusies worden getrokken: • De epidemiologische studies die als onderdeel van VGO-III zijn uitgevoerd, ondersteunen de eerder waargenomen associaties tussen longontsteking en wonen in gebieden met een hoge veehouderijdichtheid. Door de huisarts gediagnosticeerde longontsteking komt in alle onderzochte jaren tussen 2014-2019 meer voor in het VGO-onderzoeksgebied, zoals eerder werd gevonden in de jaren 2007-2013. Dit verband wordt daarom al dertien opeenvolgende jaren gevonden. Ook in een ander onderzoeksgebied (UGO) met veel veehouderijen (waaronder geitenhouderijen) wordt een verhoogde prevalentie van longontsteking aangetoond voor alle jaren die zijn onderzocht (2014-2017). • Er is voor alle onderzochte jaren tussen 2014 en 2019 een verband gevonden tussen door de huisarts gediagnos­ ticeerde longontsteking en het wonen binnen 500 meter tot 2.000 meter van een geitenhouderij. Ook in het UGO-onderzoeksgebied wordt dit verband gevonden tot een afstand van 1.000 meter van een geitenhouderij. De VGO-III studies ondersteunen de eerder waargenomen associaties tussen longontsteking en wonen in de nabijheid van een geitenhouderij. Dit consistente verband wordt al elf opeenvolgende jaren (2009-2019) gevonden.

• De verhoogde incidentie van longontsteking is zowel in veedichte regio’s als rond geitenhouderijen niet maandof seizoensgebonden en het hele jaar door aanwezig. • De VGO-III-studies ondersteunen de eerder waargenomen associaties tussen longontsteking en wonen binnen 1.000 meter afstand van een pluimveehouderij niet: voor de onderzochte jaren tussen 2014 en 2019 in het VGO-onder­ zoeksgebied werd geen, of alleen een gering, verband gevonden tussen door de huisarts gediagnos­ticeerde

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

longontsteking en het wonen binnen 1.000 meter van een pluimveehouderij. In het UGO-onder­zoeksgebied werd voor de onderzochte jaren (2014-2017) geen verband tussen longontsteking en pluimveehouderij gevonden. • Het verhoogde risico op longontsteking nabij geitenhouderijen correspondeerde in het VGOonderzoeksgebied met ongeveer 89 (gemiddeld over de jaren 2009-2013) tot 127 (gemiddeld over de jaren 2014-2016) vermijdbare gevallen per 100.000 inwoners per jaar. In het UGO-onderzoeksgebied betrof dit 10 tot 50 vermijdbare gevallen per 100.000 inwoners per jaar voor drie van de vier afzonderlijke jaren 2014-2017.

3.4 Literatuurlijst 1. IJzermans CJ, Smit LAM, Heederik DJJ, Hagenaars TJ. Veehouderij en gezondheid omwonenden III: longontsteking in de nabijheid van geiten- en pluimveehouderijen in Brabant en Limburg; actualisering 2014-2016. Utrecht: Nivel 2018. 2. Smit L, Huss A, Jacobs J, et al. Veehouderij en Gezondheid Omwonenden III: longontsteking in de nabijheid van

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

geiten- en pluimveehouderijen in Gelderland, Overijssel en Utrecht 2014-2017. Utrecht: IRAS 2019. 3. IJzermans CJ, Smit L, Dückers M, et al. Longontsteking in de nabijheid van geitenhouderijen in Noord-Brabant en Limburg: actualisering van gegevens uit huisarts­ praktijken 2017 - 2019. Utrecht: Nivel 2021. 4. Baliatsas C, Dückers M, Smit L, et al. Morbidity Rates in an Area with High Livestock Density: A Registry-Based Study Including Different Groups of Patients with Respiratory Health Problems. Int J Environ Res Public Health. 2020;17:1591. 5. Post PM, Hogerwerf L, Huss A, et al. Risk of pneumonia among residents living near goat and poultry farms during 2014-2016. PLoS One. 2019;14:e0223601. 6. Lotterman A, Baliatsas C, Rooij MMT de, et al. Increased risk of pneumonia amongst residents living near goat farms in different livestock-dense regions in the Netherlands. PLOS ONE. 2023;18:e0286972. 7. Yzermans CJ, Moleman YP, Spreeuwenberg P, et al. Risk of pneumonia in the vicinity of goat farms: a comparative assessment of temporal variation based on longitudinal health data. Pneumonia (Nathan). 2023; 15:13.

35

36

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

4 Literatuurstudie 4.1 Inleiding De mogelijke oorzaak van het verhoogde risico op longontsteking bij omwonenden van geitenbedrijven is niet bekend. De bacterie Coxiella burnetii, de veroorzaker van Q-koorts, speelt hier geen rol (zie hoofdstuk 1-3). Om meer inzicht te krijgen in micro-organismen die mogelijk wel een rol spelen, is binnen het VGO-III-onderzoeksproject een literatuurstudie uitgevoerd.¹ De onderzoeksvraag was: welke micro-organismen, die voorkomen bij geiten en/of op geitenbedrijven, worden in de literatuur beschreven als mogelijke oorzaak van longontsteking bij de mens? De resultaten van het literatuuronderzoek geven aanwijzingen voor de verdere studies binnen het VGO-III-onderzoeksproject.

4.2 Methode De literatuurstudie bestond uit drie verschillende opeen­ volgende fases. Hieronder volgt per fase een uitleg van de werkwijze: Alle zoekopdrachten naar literatuur zijn uitgevoerd in Embase, een database van biomedische literatuur.

4.2.1 Fase 1: micro-organismen bij geiten en/of op geitenbedrijven De doelstelling van Fase 1 was het identificeren van alle micro-organismen die zijn aangetroffen bij geiten en/of op geitenbedrijven door middel van het screenen van de literatuur. Hiervoor werd een zoekopdracht uitgevoerd, waarin zoektermen voor geit en micro-organismen met elkaar gecombineerd zijn. Op basis van titel en abstract werden de gevonden referenties beoordeeld of één of meerdere micro-organismen genoemd werden, die zijn aangetoond bij geiten en/of op een geitenbedrijf. De namen van alle gevonden micro-organismen in Fase 1 werden in één lijst genoteerd.

4.2.2 Fase 2: micro-organismen en luchtweginfecties bij de mens In Fase 2 werd vastgesteld of de micro-organismen gevonden in Fase 1, beschreven zijn in de literatuur als verwekker van luchtweginfecties bij de mens. Voor ieder micro-organisme uit de lijst van Fase 1 werd een zoekopdracht uitgevoerd, waarbij de naam van het Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

micro-organisme werd gecombineerd met verschillende termen voor humane luchtweginfecties. Aan de hand van de gevonden referenties werd per micro-organisme het bewijs voor het veroorzaken van een luchtweginfectie, en daarnaast specifiek van een longontsteking, bij de mens beoordeeld door verschillende aspecten van dit bewijs te noteren. Hierbij werd gelet op het type luchtweginfectie (bijvoorbeeld bovenste of onderste luchtweginfectie), het type longontsteking (indien longontsteking werd beschreven, namelijk longontsteking door mechanische beademing, ziekenhuis-geassocieerde longontsteking en longontsteking buiten het ziekenhuis opgelopen) en bij welke personen het een infectie geeft (bijvoorbeeld bij gezonde mensen, of alleen bij mensen met een niet goed functionerend immuunsysteem). Ook werd per micro-organisme gekeken naar de sterkte van het bewijs (uitgedrukt in het type studie waarin het micro-organisme als verwekker beschreven is, zoals een single-casestudie, meerdere casestudies of grote studies/reviews) als verwekker van luchtweginfecties. Fase 2 leverde een uiteindelijke lijst op van de micro-organismen die zowel voorkomen bij geiten(bedrijven) als luchtweginfecties bij de mens kunnen veroorzaken, met voor ieder microorganisme de bijbehorende scores op de genoemde aspecten van bewijs.

4.2.3 Fase 3: Prioritering Het doel van Fase 3 was het prioriteren van de microorganismen als mogelijke oorzaak van het verhoogde risico op longontsteking rondom geitenhouderijen in Nederland. Alle micro-organismen kregen een score op basis van het bewijs uit de literatuur (zoals in Fase 2 genoteerd) als mogelijke verwekker van longontsteking. Er werden scores gegeven voor: 1. het type luchtweginfectie: score 1 voor infectie van de bovenste luchtwegen, score 2 voor organiserende pneumonie en pleuritis en score 3 voor infectie van de lage luchtwegen, voor longontsteking, voor necrotise­ rende longontsteking en voor longemfyseem; 2. het type longontsteking: score 0-3 voor respectievelijk geen beschreven longontsteking, longontsteking bij mechanische beademing, in het ziekenhuis opgelopen longontsteking en buiten het ziekenhuis opgelopen longontsteking;

37

3. de status van het immuunsysteem van de patiënten: score 1 voor alleen patiënten met een niet goed functionerend immuunsysteem en score 2 voor zowel patiënten met een goed als niet goed functionerend immuunsysteem; 4. de sterkte van het bewijs in de literatuur: score 1 single-casestudies, score 2 meerdere casestudies en score 3 voor grote studies of reviews.

spp., Chlamydia psittaci, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli en Klebsiella pneumoniae als hoogst scorende bacteriën naar voren.¹ De volledige lijst, inclusief prioritering op basis van het hierboven beschreven scoresysteem en de gemiddelde scores van het externe panel van experts, is te vinden in Tabel 4.1.

Daarnaast is de lijst van micro-organismen voorgelegd aan een panel van experts uit verschillende wetenschappelijke werkvelden, waaronder de humane geneeskunde, diergeneeskunde, epidemiologie en medische en veterinaire microbiologie. De experts beoordeelden op basis van hun kennis en inzichten of het micro-organisme een mogelijke oorzaak zou kunnen zijn van het verhoogde risico op longontsteking rondom geitenhouderijen. Per micro-organisme gaven de experts een score van ‘zeer onwaarschijnlijk’ (score 1) tot ‘zeer waarschijnlijk’ (score 4) en van alle expert-scores samen is per micro-organisme een gemiddelde berekend.

De literatuurstudie leverde een lange lijst aan microorganismen op, die zijn gevonden bij geiten en/of op geitenbedrijven. Van deze organismen bleek een substantieel deel ook te zijn aangetoond bij mensen met luchtweginfecties. In totaal werden 96 micro-organismen geïdentificeerd, die bij geiten kunnen voorkomen, en waarvan in de literatuur wordt beschreven dat ze een verwekker zijn van luchtweginfecties bij de mens. Het overgrote deel van de micro-organismen op deze lijst betrof bacteriën. Het aandeel bacteriën op de lijst was groter dan het aandeel schimmels, protozoa en virussen samen. Ook de toegewezen scores van het score-systeem en het externe panel van experts waren hoger voor de groep bacteriën dan voor de schimmels, protozoa en virussen.

4.3 Resultaten

4.4 Conclusie

De zoekopdracht in Fase 1 leverde 4.309 referenties op. Het beoordelen van de referenties resulteerde in een lijst van 302 verschillende micro-organismen die voorkomen bij geiten: 180 bacteriën, 13 schimmels, 60 protozoa en 49 virussen (Figuur 4.1). Vanwege het grote aantal gevonden micro-organismen was besloten om de lijst kritisch door te nemen vóórdat gestart werd met de zoekopdracht van Fase 2. Micro-organismen die primair door een vector (bijvoorbeeld teek of mug) worden overgedragen, worminfecties, voedsel overdraagbare micro-organismen, micro-organismen die niet in Nederland voorkomen en micro-organismen die al onder controle zijn in Nederland zijn buiten beschouwing gelaten in Fase 2.

Vanwege de lengte van de lijst, kan op basis van dit literatuuronderzoek geen eenduidige conclusie getrokken worden welke micro-organismen mogelijk de oorzaak zijn van het verhoogde risico op longontsteking bij omwonenden van geitenhouderijen. De resultaten van de literatuurstudie ondersteunen de brede onderzoeksopzet van de andere VGO-III-studies, waarbij gebruikt wordt gemaakt van brede microbiologische diagnostiek. Ook kunnen de uitkomsten van de microbiologische diagnostiek van deze andere studies worden vergeleken met de lijst van micro-organismen ondersteund vanuit dit literatuuronderzoek.

Fase 2 is gestart met 223 micro-organismen. De zoek­ opdracht in deze fase leverde voor 79 organismen geen referenties voor humane luchtweginfecties op. Voor 48 micro-organismen leverde de Fase 2-zoekopdracht wel referenties op. Maar na beoordeling gaven deze referenties geen bewijs dat het micro-organisme een luchtweg­ infectie kan veroorzaken bij de mens, waardoor de micro-organismen alsnog zijn afgevallen. De uiteindelijke lijst van micro-organismen die bij geiten voorkomen en luchtweginfecties bij de mens kunnen veroorzaken, bestond uit 96 micro-organismen: 76 bacteriën, 7 schimmels, 6 protozoa en 7 virussen (Figuur 4.1). Wanneer de scores op basis van de literatuur en die van het expertpanel werden gecombineerd, kwamen Moraxella

4.5 Literatuurlijst

38

1. Lokhorst W, Roof I, Opsteegh M, et al. Literature review on micro-organisms from domestic goats potentially causing human pneumonia. Infection Ecology & Epidemiology. 2024;14(1): 2406835.

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

N=159

N=76

N=180

N=83 • Exclusie 2A**: N=54 • Exclusie 2B***: N=29

Exclusie 1*: N=21

Bacteriën

N=7

N=12

N=13

N=5 • Exclusie 2A**: N=2 • Exclusie 2B***: N=3

Exclusie 1*: N=1

Schimmels

Totaal N=302

N=6

N=18

N=60

N=12 • Exclusie 2A**: N=9 • Exclusie 2B***: N=3

Exclusie 1*: N=42

Protozoa

N=7

N=34

N=49

N=27 • Exclusie 2A**: N=14 • Exclusie 2B***: N=13

Exclusie 1*: N=15

Virussen

Figuur 4.1 Overzicht van het aantal micro-organismen, gerelateerd aan geiten en humane longontsteking tijdens verschillende fasen van de literatuurstudie. * Exclusie 1: buiten beschouwing gelaten micro-organismen die primair door een vector (bijvoorbeeld teek of mug) worden overgedragen, worminfecties, voedsel overdraagbare micro-organismen, micro-organismen die niet in Nederland voorkomen en micro-organismen die al onder controle zijn in Nederland; ** Exclusie 2A: geen referenties gevonden in zoekopdracht fase 2; *** Exclusie 2B: gevonden referenties geven geen indicatie als verwekkers van luchtweginfecties.

Fase 1

Fase 2

Fase 3

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

39

Tabel 4.1 De volledige uiteindelijke lijst van micro-organismen die gevonden zijn bij geiten en longontsteking bij de mens kunnen veroorzaken, inclusief prioritering op basis van het score-systeem en de gemiddelde scores van het externe panel van experts (zie paragraaf 4.2.3 Fase 3: Prioritering) Micro-organisme

Score-systeem literatuur Type longType luchtwegontsteking infectie (max. score 3) (max. score 3)

Score expert panel Status Sterkte van Gemiddelde immuunsysteem bewijs score (max. score 2) (max. score 3) (max. score 4)

Bacteriën Moraxella spp

3

3

2

3

2,75

Chlamydia psittaci

3

3

2

3

2,67

Staphylococcus aureus

3

3

2

3

2,60

Streptococcus pneumoniae

3

3

2

3

2,60

Escherichia coli

3

3

2

3

2,40

Klebsiella pneumoniae

3

3

2

3

2,20

Pseudomonas aeruginosa

3

3

2

3

2,00

Listeria monocytogenes

3

3

2

3

1,83

Prescottella equi

3

3

2

3

1,67

Mycobacterium

3

3

2

3

1,67

Clostridioides difficile

3

3

2

3

1,60

Aeromonas

3

3

2

3

1,33

Acinetobacter baumannii

3

3

2

3

1,25

Campylobacter fetus

3

3

2

2

2,00

Enterococcus faecium

3

3

2

2

2,00

Francisella tularensis

3

3

2

2

1,80

Burkholderia cepacia

3

3

2

2

1,67

Leptospira

3

3

2

2

1,60

Burkholderia pseudomallei

3

3

2

2

1,40

Proteus mirabilis

3

3

2

2

1,25

Nocardia farcinica

3

3

2

2

1,00

Nocardia

3

3

2

2

1,00

Chlamydia abortus

3

3

2

1

2,83

Bacillus cereus

3

3

2

1

2,00

Trueperella pyogenes

3

3

2

1

2,00

Corynebacterium pseudotuberculosis

3

3

2

1

1,75

Paeniclostridium sordellii

3

3

2

1

1,75

Clostridium perfringens

3

3

2

1

1,60

Yersinia enterocolitica

3

3

2

1

1,60

Actinomyces

3

3

2

1

1,50

40

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

Micro-organisme

Score-systeem literatuur Type longType luchtwegontsteking infectie (max. score 3) (max. score 3)

Score expert panel Status Sterkte van Gemiddelde immuunsysteem bewijs score (max. score 2) (max. score 3) (max. score 4)

Erysipelothrix rhusiopathiae

3

3

2

1

1,50

Salmonella enterica

3

3

2

1

1,50

Morganella morganii

3

3

2

1

1,33

Clostridium cadaveris

3

3

2

1

1,33

Pseudomonas putida

3

3

2

1

1,33

Streptococcus equi

3

3

2

1

1,33

Lactococcus cremoris

3

3

2

1

1,33

Acinetobacter lwoffii

3

3

2

1

1,25

Shigella sonnei

3

3

2

1

1,25

Shigella

3

3

2

1

1,25

Mesomycoplasma hyorhinis

3

3

2

1

1,00

Klebsiella oxytoca

3

3

1

3

2,00

Pasteurella multocida

3

3

1

3

2,00

Staphylococcus epidermidis

3

3

1

3

1,50

Enterococcus faecalis

3

3

1

2

2,00

Streptococcus uberis

3

3

1

2

1,67

Citrobacter freundii

3

3

1

2

1,33

Serratia marcescens

3

3

1

2

1,25

Staphylococcus intermedius

3

3

1

1

1,75

Staphylococcus cohnii

3

3

1

1

1,50

Enterococcus hirae

3

3

1

1

1,33

Micrococcus

3

3

1

1

1,00

Staphylococcus haemolyticus

3

3

0

3

1,50

Streptococcus suis

3

3

0

1

1,25

Streptococcus intermedius

2

3

2

1

1,67

Enterobacter cloacae

2

3

1

3

1,67

Acinetobacter haemolyticus

2

3

1

2

1,25

Staphylococcus lugdunensis

2

3

1

1

1,75

Staphylococcus saprophyticus

2

3

1

1

1,50

Micrococcus luteus

2

1

1

2

1,33

Fusobacterium nucleatum

1

3

2

3

1,67

Stenotrophomonas maltophilia

1

3

2

3

1,67

Proteus vulgaris

1

3

1

2

1,25

Citrobacter diversus

1

3

1

1

1,33

Cronobacter sakazakii

1

3

1

1

1,33

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

41

Micro-organisme

Score-systeem literatuur Type longType luchtwegontsteking infectie (max. score 3) (max. score 3)

Score expert panel Status Sterkte van Gemiddelde immuunsysteem bewijs score (max. score 2) (max. score 3) (max. score 4)

Clostridium botulinum

1

3

0

2

1,40

Providencia stuartii

1

3

0

0

1,00

Campylobacter lari

1

2

1

1

1,33

Corynebacterium ulcerans

1

1

2

3

1,67

Streptococcus agalactiae

1

1

2

3

1,67

Streptococcus dysgalactiae

1

1

2

3

1,67

Staphylococcus capitis

1

1

1

1

1,50

Helicobacter pylori

1

1

0

3

1,00

Fusobacterium necrophorum

0

3

2

2

2,00

Streptococcus pluranimalium

0

3

1

1

1,33

Mammaliicoccus lentus

0

1

2

1

1,50

Cryptococcus neoformans

3

3

2

2

1,80

Aspergillus

3

3

1

3

2,00

Candida albicans

2

3

2

3

1,00

Enterocytozoon bieneusi

1

1

2

1

1,00

Cryptococcus gattii

0

3

2

2

1,50

Conidiobolus

0

3

2

1

1,00

Encephalitozoon cuniculi

0

3

1

2

1,00

Pentatrichomonas hominis

1

3

1

1

1,00

Cryptosporidium parvum

1

1

2

2

1,75

Leishmania donovani

1

1

1

2

1,00

Cryptosporidium hominis

1

1

1

1

1,25

Balantioides coli

0

3

1

1

1,00

Rhinosporidium seeberi

0

1

2

3

1,00

Orthopneumovirus bovis

3

3

2

3

2,17

Mastadenovirus

3

3

2

3

2,00

Respirovirus pneumoniae

3

3

2

2

2,17

Picobirnavirus

3

3

2

2

2,00

Simplexvirus

3

3

1

3

1,33

Caprine astrovirus

1

1

0

2

1,67

Deltainfluenzavirus influenzae

0

3

0

0

2,00

Schimmels

Protozoa

Virussen

42

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

5 Retrospectieve patiëntenstudie 5.1 Inleiding Zoals in hoofdstuk 1 beschreven, is binnen het VGO-IIIonderzoeksproject een tweetal onderzoeken uitgevoerd naar mogelijke ziekteverwekkers bij patiënten met een longontsteking: een retrospectief en een prospectief onderzoek. In Nederland wordt het overgrote deel van de patiënten met longontsteking behandeld bij de huisarts. De mogelijke ziekteverwekkers van patiënten met longontsteking die bij de huisarts komen, zijn onderzocht in het prospectieve onderzoek (zie hoofdstuk 6). In de retrospectieve patiëntenstudie zijn laboratoriumgegevens geanalyseerd van patiënten die met een longontsteking waren opgenomen in een ziekenhuis.1 In deze studie stond de onderzoeksvraag centraal of de micro-organismen die zijn aangetoond bij patiënten met een longontsteking verschillen tussen patiënten die dichtbij geiten- of pluimveebedrijven wonen en patiënten die verder weg wonen. De retrospectieve patiëntenstudie is uitgevoerd ter voorbereiding op de prospectieve patiëntenstudie.

5.2 Methode Voor deze analyse hebben we de laboratoriumuitslagen ontvangen van patiënten die in 2016 of 2017 met een longontsteking werden opgenomen in het Jeroen Bosch Ziekenhuis (in ‘s-Hertogenbosch) of Gelre Ziekenhuis (in Apeldoorn). De ontvangen laboratoriumgegevens bevatten uitslagen voor influenzavirus type A en influenzavirus type B die werden aangetoond via PCR. Ook de uitslagen van urine antigeen-testen voor Streptococcus pneumoniae (pneumokokken) en Legionella pneumophila (bacterie die legionellose/veteranenziekte veroorzaakt) werden ontvangen. Diagnostiek voor Coxiella burnetii werd slechts beperkt in deze ziekenhuizen aangevraagd en maakt daarom geen onderdeel uit van deze analyse. Op basis van het huisadres van de patiënten werd de afstand

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

tot het dichtstbijzijnde geiten- en pluimveebedrijf berekend. Vervolgens werden de laboratoriumuitslagen voor verschillende micro-organismen van patiënten die op minder dan 2.000 meter afstand van een geiten- of pluimveebedrijf wonen, vergeleken met patiënten die op meer dan 2.000 meter afstand wonen.

5.3 Resultaten In totaal werden van 2.230 ziekenhuisopnames voor longontsteking de laboratoriumuitslagen voor influenzavirus type A, influenzavirus type B, L. pneumophila en S. pneumoniae geanalyseerd. In 12,4 procent van de ziekenhuisopnames bleek de patiënt op minder dan 2.000 meter van een geitenbedrijf te wonen en 16,6 procent woonde op minder dan 2.000 meter afstand van een pluimveebedrijf (Tabel 5.1). Er werd geen verschil gevonden in het seizoen waarin de ziekenhuisopname plaatsvond tussen patiënten die dichtbij (< 2.000 meter) of verder weg (> 2.000 meter) woonden van geitenen pluimveebedrijven. In ongeveer 25 procent van de ziekenhuisopnames voor longontsteking werd een van de vier geteste micro-organismen aangetoond. De resultaten van de statistische analyses van de laboratoriumuitslagen zijn te vinden in Tabel 5.2. Een positieve urine antigeentest voor S. pneumoniae werd vaker gevonden in patiënten die op minder dan 2.000 meter van een geitenbedrijf en pluimveebedrijf (respectievelijk 15,2% en 14,4%) wonen, dan bij patiënten die op meer dan 2.000 meter afstand wonen (respectievelijk 11,3% en 11,3%). Deze verschillen waren echter niet-statistisch significant. Voor alleen de gegevens van het Jeroen Bosch ziekenhuis werd wel een statistisch significante associatie (p=0,032) gevonden tussen een positieve urine antigeen-test voor S.

pneumoniae en de aanwezigheid van pluimvee binnen 2.000 meter van woonadres van de patiënt (gegevens niet in de tabel opgenomen).

43

Tabel 5.1 Karakteristieken van patiënten die in het ziekenhuis werden opgenomen met een longontsteking, weergegeven op basis van woonafstand van de patiënt tot geiten- en pluimveehouderijen (N=2230) Geiten ≤2 km N (%)

Geiten >2 km N (%)

Pluimvee ≤2 km N (%)

Pluimvee >2 km N (%)

277 (12,4)

1953 (87,6)

370 (16,6)

1860 (83,4)

73

72

0,1740

72

72

0,9810

Geslacht, man

162 (58,5)

1121 (57,4)

0,7458

235 (65,5)

1048 (56,3)

0,0113

≥ 1 micro-organisme aangetoond

66 (23,8)

493 (25,2)

0,6569

100 (27,0)

459 (24,7)

0,3579

April-september

108 (39,0)

708 (36,3)

0,3866

135 (36,5)

681 (36,6)

1,0000

Oktober-maart

169 (61,0)

1245 (63,7)

235 (63,5)

1179 (63,4)

N Leeftijd, mediaan

P-waarde

P-waarde

Seizoen ziekenhuisopname

Tabel 5.2 Laboratoriumuitslagen van patiënten opgenomen in het ziekenhuis met longontsteking gerelateerd aan de afstand van het woonadres van de patiënt tot geiten- en pluimveehouderijen

Influenza A PCR

Influenza B PCR Legionella urine antigeen test ¹ S. pneumoniae antigeen test ²

Geiten ≤2 km N (%)

Geiten >2 km N (%)

P-waarde

Pluimvee ≤2 km N (%)

Pluimvee >2 km N (%)

P-waarde

Pos

17 (17,0)

152 (15,1)

0,5628

32 (18,0)

137 (14,7)

0,2574

Neg

83 (83,0)

857 (84,9)

146 (82,0)

794 (85,3)

Pos

6 (5,9)

27 (2,7)

5 (2,8)

28 (3,0)

Neg

95 (94,1)

981 (97,3)

173 (97,2)

903 (97,0)

Pos

7 (2,9)

29 (1,8)

8 (2,7)

28 (1,8)

Neg

239 (97,1)

1562 (98,2)

288 (97,3)

1513 (98,2)

Pos

36 (15,2)

177 (11,3)

42 (14,4)

171 (11,3)

Neg

201 (84,8)

1385 (88,7)

249 (85,6)

1337 (88,7)

0,1125

0,3175

0,1047

1,0000

0,3561

0,1376

¹ Specifiek voor L. pneumophila serogroep 1 ² Streptococcus pneumoniae

44

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

5.4 Conclusie

5.5 Literatuurlijst

Deze retrospectieve analyse van laboratoriumgegevens van patiënten die met een longontsteking in het ziekenhuis werden opgenomen, laat geen significante associatie zien tussen de onderzochte micro-organismen en het wonen in de buurt van een geiten- of pluimveebedrijf.

1. Roof I, Van Gageldonk-Lafeber AB, Zomer TP, Vermeeren YM, Wever PC, Van der Hoek W. Identified micro-organisms in hospitalized community-acquired pneumonia patients living near goat and poultry farms. Pneumonia. 2021 ;13(1):13. 2. Smit LAM. The air we breathe: understanding the impact of the environment on pneumonia. Pneumonia. 2022; 14:2. 3. Smit LAM, Boender GJ, De Steenhuijsen Piters WAA, et al. Increased risk of pneumonia in residents living near poultry farms: does the upper respiratory tract microbiota play a role? Pneumonia. 2017; 9:3.

Dit onderzoek werd belemmerd door een aantal factoren, zoals kleine aantallen patiënten woonachtig in de buurt van een geitenhouderij en beperkt uitgevoerd diagnostisch laboratoriumonderzoek. Er was bij ongeveer 75 procent van de patiënten in deze studie geen micro-organisme in het laboratorium aangetoond. Slechts vier micro-organismen waren onderdeel van het routine laboratoriumonderzoek in beide ziekenhuizen en konden meegenomen worden in de statistische analyse. Het Gelre ziekenhuis gebruikt voor diagnostiek bij patiënten met luchtwegproblemen een uitgebreider panel van verschillende micro-organismen. Het aantal patiënten bij dit ziekenhuis dat binnen 2.000 meter van een geitenbedrijf woonde (3,6%), was te laag voor een afzonderlijke analyse. De resultaten geven geen duidelijke aanknopingspunten over de mogelijke oorzaken van het verhoogde risico op longontsteking rond geitenbedrijven. De bevinding van een associatie tussen een positieve urine antigeen-test voor S. pneumoniae en de aanwezigheid van pluimvee past bij eerdere bevindingen in VGO wat betreft de mogelijke rol van fijnstof als mogelijke oorzaak van het verhoogde risico op longontsteking rond pluimveebedrijven.²,³

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

45

46

Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)

6 Methoden 6.1 Opzet en deelnemers gezondheidsmetingen Binnen het VGO-III-onderzoek zijn er bij verschillende groepen mensen gezondheidsmetingen uitgevoerd om te kunnen achterhalen waarom mensen die in de buurt van geitenhouderijen wonen vaker een longontsteking krijgen (zie Figuur 1.1). Deze groepen betreffen: 1) patiënten die door de huisarts met een longontsteking worden gediagnosticeerd (paragraaf 6.1.1); 2) controlepersonen die in hetzelfde gebied wonen als de patiënten, maar die geen luchtwegklachten hebben (paragraaf 6.1.2); en: 3) mensen die op geitenhouderijen werken, te weten de geitenhouders en hun medewerkers zonder luchtwegklachten (paragraaf 6.1.3). De methoden voor het uitvoeren van de gezondheidsmetingen zijn zoveel mogelijk op dezelfde wijze georganiseerd en uitgevoerd, om zodoende resultaten te verkrijgen die onderling vergeleken kunnen worden. Alle VGO-III-deelnemers die hebben deelgenomen aan de gezondheidsmetingen hebben een toestemmingsformulier ingevuld. De gezondheidsmetingen in de studie onder patiënten met een longontsteking vallen niet onder de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO), een niet-WMO-plichtig-verklaring is afgegeven door de Medisch-Ethische Toetsingscommissie (METC) van het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU) (METC-protocolnummer 19-625/C).

Vanwege de uitgebreidere gezondheidsmetingen aan de controlepersonen en de geitenhouders en hun werknemers is dit deel van het onderzoek getoetst en goedgekeurd door de METC van het UMCU (dossiernummer 19-536/D). Om de privacy van onderzoeksdeelnemers te borgen, zijn de vragenlijstgegevens en uitslagen van analyses op lichaamsmateriaal alleen gepseudonimiseerd toegankelijk voor de onderzoekers. Veehouderij-gerelateerde variabelen rondom het woonadres van de deelnemers zijn separaat gecodeerd verkregen en zijn toegevoegd aan de gepseudonimiseerde gegevens van onderzoeksdeelnemers en alleen als zodanig beschikbaar voor analyses. In de volgende paragrafen worden de verschillen die er zijn tussen deze populaties in de opzet van het onderzoek en de werving van de deelnemers kort toegelicht. Vanaf het moment van opslag van de afgenomen monsters Veehouderij en gezondheid omwonenden (VGO-III)