leveringszekerheid-voor-medische-radionucliden-aanvullingen-2020

Als Bruce Power, zoals zij claimen [19], inderdaad per 2022 grote (maar ons onbekende) hoeveelheden lutetium-177 gaan leveren aan de Duitse farmaceutische firma ITM, dan zal het hierboven geschetste beeld vrij ingrijpend kunnen wijzigen. 2.6

Full Cost Recovery In eerdere rapportages [1-4] is het onderwerp full cost recovery (FCR) behandeld. Het gaat daarbij om het krijgen van een kostendekkende prijs voor isotopen. Van oudsher werkte de handel in medische radionucliden niet als een vrije markt, omdat niet alle kosten zichtbaar gemaakt werden in de prijs die de reactoren voor hun isotopen ontvangen. Deze reactoren waren namelijk veelal in de jaren ’50 en ’60 van de vorige eeuw gebouwd voor andere doeleinden (het doen van materiaalexperimenten) en betaald door de overheid van het land waar de reactor staat. Toen zij op grote schaal radionucliden gingen produceren, waren die reactoren dus al betaald en voor velen waren zelfs de kosten voor de ontmanteling ervan al geregeld. De al gemaakte kosten werden dan niet Pagina 31 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

meegenomen in de prijs die voor de radionucliden betaald moest worden. Voor molybdeen-99 geldt, dat dit vaak onder de daadwerkelijke kostprijs wordt verkocht. Sinds 2011 beveelt de OECD-NEA aan om full cost recovery te implementeren in de gehele leveringsketen van medische radionucliden. Als alle landen dit zouden doen, garandeert het namelijk een gezonde business case voor de bouw, het veilig bedrijf en onderhoud van bestaande en nieuwe faciliteiten en de ontmanteling ervan aan het einde van hun technische levensduur [3, 4]. Dit betekent voor de bestralingsfaciliteiten dat zij alle kosten die zij maken (inclusief bouw, bedrijf, onderhoud en ontmanteling van de reactor) moeten verwerken in de prijs voor hun bestraalde producten. Volgens OECD-NEA zal dit slechts een kleine verhoging betekenen van de prijs die uiteindelijk in het ziekenhuis wordt betaald, maar zal het de leveringszekerheid van de medische radionucliden enorm verbeteren, omdat nieuwe initiatieven kostendekkend kunnen worden en daardoor mogelijk aantrekkelijker zijn voor investeerders [2-4].

Figuur 2.8 Stappen gemaakt richting Full Cost Recovery [3]

Figuur 2.8 geeft de resultaten weer van een self assessment over full cost recovery van een aantal landen dat belangrijk is voor de productie van molybdeen-99 in de wereld . Hoewel er stappen vooruit gemaakt zijn, hebben nog lang niet alle landen full cost recovery volledig geïmplementeerd. 2.7

Kennis en werkgelegenheid Het niet realiseren van de Pallasreactor zal negatieve gevolgen hebben voor de (lokale) werkgelegenheid in de nucleaire sector (verlies van ongeveer 1000 banen op de Petten site, en ongeveer hetzelfde aantal bij toeleveranciers). Ook zullen er in het algemeen negatieve gevolgen voor de nucleaire kennisinfrastructuur in ons land zijn, omdat ongeveer een derde van de mensen die in de nucleaire sector werken in Petten werkzaam zijn. Dit, samen met het verlies aan fysieke infrastructuur betekent dat de dienstverlening aan de nucleaire industrie, andere industrietakken en overheden zal ophouden te bestaan [3, 4]. Pagina 32 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

3

Vraag 1 - Is de bouw van een nieuwe productiefaciliteit in Nederland noodzakelijk?

De gestelde deelvragen bij deze vraag zijn: a. Speelt Pallas of een alternatief een centrale rol in de ontwikkeling van medicijnen op basis van isotopen? b. Wat betekent de Pallasreactor, de alternatieven en/of het niet hebben hiervan voor de gezondheidszorg in Nederland? c. Hoe belangrijk is Pallas of een alternatief voor hoogwaardige werkgelegenheid en kennisinfrastructuur? 3.1

Rol in de ontwikkeling van medicijnen op basis van isotopen Wereldwijd worden jaarlijks 40 miljoen procedures verricht in de nucleaire geneeskunde, 80% waarvan uitgevoerd wordt met technetium-99m, een dochternuclide van molybdeen-99. De jaarlijkse groei in vraag naar radionucliden bedraagt tot 5%, afhankelijk van de soort stof [20]. De HFR in Petten levert samen met de BR2 in België 60% van het wereldwijd benodigde molybdeen-99 [3]. Daarnaast produceert de HFR verschillende andere diagnostische en therapeutische radionucliden. Om nieuwe, geavanceerde anti-kankertherapieën met radioactieve stoffen te ontwikkelen, te fabriceren en in de ziekenhuizen te krijgen, zijn mensen met uiteenlopende expertise nodig: kernfysici, radiochemici, biochemici, microbiologen, medici (oncologen, radiologen, nucleair geneeskundigen, radiotherapeuten), apothekers, procestechnologen, farmaceuten, logistiek experts, et cetera. De ontwikkeling van nieuwe medicijnen gedijt daarom het best in een omgeving waar een farmaceutische firma, een firma waar radioactieve stoffen gemaakt kunnen worden, een vliegveld en een academisch ziekenhuis op niet te grote afstand van elkaar liggen, voor een optimale samenwerking tussen de bovengenoemde disciplines [2-4]. Nederland is in de unieke positie om een groot deel van de keten van de productie en ontwikkeling binnen de landsgrenzen te hebben.

Het ontwikkelen van nieuwe medicijnen heeft een grotere kans van slagen als bovenstaande expertises optimaal kunnen samenwerken. Het is daarom ook geen toeval dat de lutetium-177 therapie in Nederland is ontwikkeld. Als er een nieuwe bestralingsfaciliteit in Nederland zou komen, dan zou die positie behouden kunnen blijven.

3.2

Betekenis van een Nederlandse productiefaciliteit voor de Nederlandse gezondheidszorg Op Nederlandse afdelingen nucleaire geneeskunde worden jaarlijks circa 370.000 procedures met radionucliden verricht [9]. Ongeveer 3.800 procedures (circa 1%) daarvan zijn therapeutisch, de rest zijn diagnostische onderzoeken. Veelvuldig verrichte diagnostische onderzoeken waarbij technetium-99m wordt gebruikt zijn bijvoorbeeld de schildwachtklierprocedure (veelal bij borstkanker, ruim 17.000 keer in 2018), botscans (circa 28.000 keer in 2018), en inspanningstesten bij Pagina 33 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

hartklachten (ruim 35.000 keer in 2018) [9]. Bij geen of verminderde beschikbaarheid van technetium-99m kunnen deze onderzoeken niet of alleen met vertraging doorgaan. De rest van de keten in het ziekenhuis, bijvoorbeeld geplande borstkankeroperaties, ondervinden hier last van. Voor de schildwachtklierprocedure bestaat geen redelijk alternatief zonder radionucliden, dat geldt voor veel onderzoeken die met radionucliden worden uitgevoerd. De verwachting is dat de therapeutische opties in de nucleaire geneeskunde in de komende jaren sneller zullen gaan toenemen (zie bijlage B). Momenteel wordt door de medisch specialisten verwacht dat in ieder geval lutetium-177 (als therapeutisch middel bij prostaatcarcinoom) een vlucht zal nemen en de vraag kan vertienvoudigen. Op dit moment loopt internationaal een klinische studie (Vision trial, NCT03511664 3) naar het gebruik van 177Lu-PSMA-617 bij patiënten met uitgezaaide en castratie-resistente prostaatkanker. Ook in Nederlandse ziekenhuizen worden hiervoor patiënten geïncludeerd. De resultaten worden verwacht in 2021 [21]. De resultaten van de enquête onder Nederlandse ziekenhuizen met betrekking tot hun gebruik van medische radionucliden, en hun toekomstverwachting, staan in bijlage B.

In het verleden hebben met name de VS last gehad van onvoldoende aanvoer van radionucliden, door sluiting van het luchtruim na de aanslagen van 9 september 2011 en tijdens de uitbarsting van de Eyjafjallajökull in maart 2010. In 2009 was er een wereldwijd te kort door het uitvallen van de productie van 2 grote bestralingsfaciliteiten. Het hebben van een productiefaciliteit in eigen land (of over land bereikbaar) geeft wat dat betreft een grotere leveringszekerheid. Samenvattend kunnen wij concluderen dat het al dan niet hebben van een bestralingsfaciliteit binnen de landsgrenzen geen grote invloed zal hebben op de leveringszekerheid van medische radionucliden. Wel heeft de afgelopen tijd (COVID-19) laten zien dat het hebben van zo’n faciliteit op het Europese continent zeer nuttig is, omdat vervoer over de weg vaak wel kan doorgaan als vliegverkeer moeilijker of zelfs onmogelijk wordt. De argumenten gegeven in paragraaf 3.1 (ontwikkeling van nieuwe medische radionucliden) pleiten wel voor het realiseren van een bestralingsfaciliteit in ons land. 3.3

Werkgelegenheid en kennisinfrastructuur Zoals reeds beschreven in een eerder RIVM-rapport [3] biedt de Energy & Health Campus in Petten werk aan circa 1600 medewerkers, waarvan 86% in de nucleaire sector. Naast deze directe werkgelegenheid in Petten, is er ook indirecte werkgelegenheid, bijvoorbeeld bij leveranciers van goederen aan de campus. De bouw van een nieuwe reactor zal in de komende 5 tot 10 jaar 400 tot 700 extra (extern gecontracteerde) banen opleveren. Het is verstandig om de hele keten van betrokken organisaties rondom een productiefaciliteit aanwezig te hebben. Dit heeft voordelen op het 3

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=NCT03511664&cntry=&state=&city=&dist=

Pagina 34 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

gebied van logistiek, samenwerking, en efficiëntie. Het geeft minder afhankelijkheid van andere partijen en kan bijdragen aan technische en wetenschappelijke ontwikkelingen, naast de voordelen van bedrijfsmatige aard. Een dergelijke plaats kan worden gezien als een voorbeeld waar kenniseconomie en kennisinfrastructuur bijeenkomen. Naast de huidige Energy & Health Campus in Petten, zijn ook de faciliteiten in Ontario, Canada (Bruce Power), in Garching bei München, Duitsland (FRM-II), en in Lucas Heights bij Sydney, Australië (ANSTOOPAL) op deze manier georganiseerd. Hieruit concluderen wij dat het hebben van een dergelijke productie- en onderzoekscampus, waarbij ook een bestralingsfaciliteit niet ontbreekt, van aanzienlijk belang is. De productie genereert inkomsten voor nu, en het onderzoek creëert kansen voor toekomstige inkomsten. 3.4

Discussie en conclusie De leveringszekerheid van medische radionucliden heeft recentelijk aandacht gekregen van de Europese Commissie, waarbij men wil komen tot een (European) Strategic Agenda for Medical, Industrial and Research Applications of nuclear and radiation technology (SAMIRA). Een studie uitgevoerd in dit kader [8], concludeert dat ondanks de nu lopende initiatieven tot vergroten van bestaande, en bouwen van nieuwe productiecapaciteit voor medische radionucliden, het nodig is dat er nog een reactor bijgebouwd wordt binnen de EU om de zelfvoorzienendheid van de EU te garanderen, en om tekorten op wereldschaal aan medische radionucliden te voorkomen. De studie wijst Pallas aan als de gerede kandidaat om de benodigde productiecapaciteit in de komende decennia te garanderen. Zoals te lezen in het geschetste scenario van 2.5.2, heeft het uitvallen de HFR tot gevolg dat de beschikbare capaciteit vrijwel direct zakt tot 60% van de wereldwijde vraag, om na twee jaar op te klimmen tot ongeveer de nominale vraag. Leveringszekerheid wordt door de OECDNEA pas als gegarandeerd gezien bij een overcapaciteit van +35%. Het uitvallen van de productie van de HFR zou leiden tot een tekort op de wereldmarkt van 40%. Dit heeft gevolgen voor het stellen van diagnoses en het uitvoeren van therapieën met radionucliden.

De vraag of de bouw van een nieuwe productiefaciliteit in Nederland noodzakelijk is, is moeilijk te beantwoorden. Uit bovenstaande blijkt dat er op termijn productiecapaciteit bij moet komen in de wereld om de leveringszekerheid wereldwijd te kunnen garanderen. En dat er productiecapaciteit bij moet komen op het vasteland van de EU om ook bij incidenten (zoals een vulkaanuitbarsting of virusuitbraak) een verzekerde aanvoer van medische radionucliden te hebben. Welke geplande initiatieven doorgang gaan vinden, op welke termijn en met welke capaciteit is moeilijk te voorspellen. Het wel of niet realiseren van een productiefaciliteit is een afweging die nu op landelijk (d.w.z. niet op EU-) niveau wordt bepaald en is onderhevig aan politiek bestuurlijke overwegingen.

Pagina 35 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

Pagina 36 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

4

Vraag 2 - Welke alternatieve productiefaciliteiten zijn of komen beschikbaar?

4.1

Huidige productiefaciliteiten In tabel 4.1 is een overzicht gegeven van de huidige reactoren voor productie van medische radionucliden. De HFR en BR2 zijn samen verantwoordelijk voor 60% van de wereldwijde productie van molybdeen-99. Deze reactoren zijn echter ook bijna de oudsten uit de lijst en men houdt er rekening mee dat zij binnen 10-20 jaar zullen sluiten. De onderzoeksreactor FRM-II in Duitsland is bezig met het uitbreiden van de capaciteit van de molybdeenproductie en zal naar verwachting vanaf 2022 meer molybdeen-99 kunnen produceren. Het Bundesministerium für Gesundheit heeft €1 miljoen bijgedragen voor de bouw van de molybdeen-99 bestralingsfaciliteit, op de totale kosten van €5.4 miljoen [22]. Het is niet bekend hoe de rest van dat bedrag is gefinancierd. In deze tabel staan niet de reactoren die maar weinig en/of alleen zeer regionaal radionucliden leveren, zoals in Argentinië, Brazilië, Rusland, China en Zuid-Korea. Tabel 4.1 Bestaande reactoren voor de productie van medische radionucliden.

4.2

Naam

Land

Faciliteit

Status

OPAL

Australië

Reactor

FRM-II

Duitsland

Reactor

Maria

Polen

Reactor

ILL

Frankrijk

Reactor

SAFARI-1

Reactor

HFR

ZuidAfrika Nederland

BR2

België

Reactor

LVR-15

Tsjechië

Reactor

In bedrijf sinds 2006 In bedrijf sinds 2005 In bedrijf sinds 1974 In bedrijf sinds 1967 In bedrijf sinds 1965 In bedrijf sinds 1961 In bedrijf sinds 1961 In bedrijf sinds 1957

Reactor

Aantal draaidagen per jaar [13, 23] 300

Geplande sluiting

240

Nog niet bepaald 2054

200

2035

100

Nog niet bepaald Nog niet bepaald Nog niet bepaald Nog niet bepaald 2028

305 270 147 210

Toekomstige productiefaciliteiten In tabel 4.2 staat een overzicht van de aangekondigde, nieuw te realiseren productiefaciliteiten. Het gaat hierbij niet alleen om reactoren, maar ook meerdere initiatieven om met een versneller molybdeen-99 te produceren. De informatie in de tabel is grotendeels al beschreven in eerdere RIVM-rapporten [3, 4]. In openbare bronnen is over het algemeen weinig tot geen informatie te vinden over geplande startdata van productie, tenzij de faciliteit werkelijk dicht bij haar opening lijkt te zitten. Pagina 37 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

Bij NorthStar staat in de tabel dat de geplande startdatum 2021 is, dit lijkt echter optimistisch. Het grondwerk voor de Amerikaanse vestiging van SHINE is in mei 2019 gestart, men verwacht in 2022 commercieel operationeel te zijn. De startdatum van de Bruce Power reactor in Canada lijkt meer realistisch, omdat het hier gaat om een relatief beperkte technische wijziging aan een bestralingsfaciliteit van een bestaande reactor (min of meer zoals dat nu ook bij de FRM-II plaatsvindt) om deze geschikt te maken voor de productie van nieuwe medische radionucliden [24]. Bruce Power zal zich aanvankelijk richten op de productie van lutetium-177 (naast de productie van kobalt-60, wat daar al zeer lang plaatsvindt). De Franse Jules Horowitz reactor is sinds 2009 in aanbouw. Het Northwest initiatief heeft een nieuwe techniek heeft ontwikkeld voor de productie van molybdeen-99, gebruikmakend van reeds bestaande (oude) onderzoeksreactoren. In een speciaal daarvoor ontworpen Radioisotope Production Facility, zal uit reactor-bestraald laagverrijkt uranium molybdeen-99 worden gezuiverd [15]. Van het Belgische SMART/Lighthouse project zijn in openbare bronnen niet veel details over de huidige status te vinden; er wordt slechts een geplande start in 2028 opgegeven. Daarbij moet ook nog opgemerkt worden dat bij het opstellen van RIVM-rapport 2019-0101 [3] de geplande startdatum nog in 2025 lag.

De startdatum van het Belgische Myrrha initiatief ligt nog verder in de toekomst. Zij bouwen wel in eerdere bouwfasen de bundellijn (eerste geplande oplevering 2026), waarmee ook al radionucliden te produceren zijn [25]. De verwachte aantallen draaidagen voor de nieuw te realiseren faciliteiten zijn lang niet allemaal beschikbaar. Het verwachte aantal draaidagen van Pallas is >300 per jaar. Dit is meer dan de HFR (270 dagen/jaar), deels omdat een nieuwe reactor minder onderhoudsstops nodig heeft, en deels door de technologische vooruitgang.

Pagina 38 van 76

RIVM-briefrapport 2020- 0153

Tabel 4.2 Nieuw te realiseren productiefaciliteiten voor medische radionucliden. Als er een vraagteken is ingevuld, dan betekent dat dat het onbekend of onzeker is of dit radionuclide geproduceerd zal gaan worden door deze faciliteit.

Naam

Land

Faciliteit

Status

Mo-99

I-131

I-125

Anders

Financering

Gebouwd

Geplande start Testen Mo99 productie in 12/2019

Niowave [26]

USA

Versneller

x

x

-

$ USD van NNSA*

Versneller

Onbekend

2021

x

-

-

USA en Europa

Versneller

USA: 2022

Bruce Power [24]

Canada

Reactor

USA: grondwerk gestart 2019 Refurbishing bestaande reactor

2022

-

?

USA en Europa ?

Sr-89, Y-90, Xe-133, Act-225 Ga-68, Re-188, Bi-213, Ac-225

NorthStar [27]

USA

SHINE [28]

Jules Horowitz Reactor (JHR) [29] Northwest [15] SMART / Lighthouse [30, 31] Myrrha [25]

Frankrijk (Cadarache)

Research reactor

In aanbouw sinds 2009

2023

x

x

?

Xe-133

Collaboration agreement with The Saugeen Ojibway Nation (SON); Memorandum of Understanding with ITM in München. €250M door CEA* (50%)

USA

Productiefaciliteit Versneller

Onbekend

2023

x

-

-

-

$15 miljoen USD van NNSA

Onbekend

2028

x

x

-

€52M door Belgische overheid

Reactor

Ontwerp en bouw versneller

2036

x

?

?

Ga-68, Xe-133, Re-188 Niet nader gespecificeerd

België (Fleurus) België (Mol)

Pagina 39 van 76

Xe-133, Lu-177* Co60**, Lu-177

$15 miljoen USD van NNSA*

$15 miljoen USD van NNSA*

€506M door Belgische overheid

RIVM-briefrapport 2020-0153

Naam ARTMS / TRIUMF [32, 33] Eden [34]

Land

Faciliteit

Status

Geplande start

Mo-99

I-131

I-125

Anders

Canada

Versneller

Onbekend

Onbekend

Tc-99m

-

-

Cu-64, Ga-68, Zr-89

USA

Reactor

Investeringsovereenkomst in 2019

Onbekend

x

?

?

?

*NNSA: National Nuclear Security Administration, CEA: Commissariat à l’énergie atomique, EDF: Électricité de France. ** Kobalt wordt al zeer lange tijd in grote hoeveelheden geproduceerd bij Bruce Power. ? Onbekend of dit radionuclide wel of niet geproduceerd gaat worden.

Pagina 40 van 76

Financering $4.1M CAD deal met Quark Venture $26.4M CAD opgehaald in series A funding round Investment agreement with Abo Empire

RIVM-briefrapport 2020- 0153

4.3

Complexe versnellers in combinatie met kernreactoren Een mogelijk toekomstscenario is dat de molybdeen-99 producerende reactoren in Europa een sterk verminderde omzet zullen krijgen, door concurrentie van andere reactoren in de Verenigde Staten, en/of de complexe versneller projecten zoals Lighthouse (België) en SHINE (Verenigde Staten, later ook Europa), die ook beogen om aanzienlijke hoeveelheden molybdeen op de markt te brengen. In het geval dat molybdeen-99 in de toekomst uitsluitend met complexe versneller installaties zou worden geproduceerd, is het op dit moment niet duidelijk of de huidige vloot onderzoeksreactoren voldoende is om binnen Europa zelfvoorzienend te kunnen zijn op het gebied van therapeutische radionucliden. Ook is onduidelijk of die reactoren nog kostendekkend zijn als zij alleen deze radionucliden produceren. Die vraag is slechts met een grootschalig en langdurig onderzoek te beantwoorden. Niet voor niets loopt er een onderzoek van Technopolis (zie paragraaf 2.5.3), dat specifiek op de ontwikkeling van vraag en aanbod van therapeutische radionucliden gericht is. De uitkomsten van dat onderzoek worden in 2021 verwacht. Wel zijn er een aantal algemene opmerkingen te maken: • Bruce Power (Canada) claimt al in 2022 grote (maar niet nader gedefinieerde) hoeveelheden lutetium-177 te kunnen leveren.

• In het algemeen is het zo dat de productie van ieder therapeutisch radionuclide een eigen bestralingsproces nodig heeft, en vaak ook een eigen bestralingsfaciliteit (een rek met houders voor het te bestralen materiaal). Dat moet ontworpen, vergund en gevalideerd worden, en dat is vaak een zaak die enige jaren kost. • Het is niet waarschijnlijk dat de markt voor therapeutische nucliden zich automatisch zo zal inregelen dat de voorzieningszekerheid van alle voor therapie benodigde radionucliden gewaarborgd is. Iedere onderzoeksreactor produceert maar een bepaald aantal dagen per jaar, en ook heeft niet iedere reactor de apparatuur om alle gevraagde radionucliden te kunnen bestralen. • Om een continue aanvoer te garanderen voor therapeutische radionucliden is er (net als voor molybdeen-99 gedaan wordt via OECD-NEA) internationale afstemming nodig. • Ten slotte moet nog opgemerkt worden dat in dit scenario de productie van therapeutische radionucliden overgelaten wordt aan dezelfde vloot oude onderzoeksreactoren (met uitzondering van de Jules Horowitz reactor, zodra deze beschikbaar komt), en dat dit uitstel biedt, maar geen definitieve oplossing voor de voorzieningszekerheid van therapeutische radionucliden op langere termijn.

Pagina 41 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

Pagina 42 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

5

Vraag 3 - Samenwerkingsverbanden en vormen van financiering

De derde onderzoeksvraag luidt voluit: Welke samenwerkingsverbanden zijn er in andere landen en welke vorm van financiering krijgen deze initiatieven (bestaande initiatieven en initiatieven die in ontwikkeling zijn)? Er zijn samenwerkingsverbanden op radiofarmaceutisch vlak, waaronder overeenkomsten met bestralingsfaciliteiten. Hoe dat netwerk in elkaar zit is besproken in paragraaf 2.3. Die samenwerking is gestoeld op leveringscontracten of memoranda of understanding, en is op basis van private financiering. Hieronder beperken wij ons tot het bespreken van de verbanden tussen bestralingsfaciliteiten in de toonaangevende landen in Europa, NoordAmerika en in Australië. Tezamen geeft dat een goed beeld van de situatie rondom de bestralingscapaciteit. 5.1

Nederland De Hoge Flux Reactor (HFR, bedreven door NRG in Petten) produceert op dit moment ongeveer 30% van de medische radionucliden die de wereld nodig heeft. Op het terrein in Petten is tevens een hot cell (radiochemisch) laboratorium aanwezig waar het benodigde product uit de bestraalde grondstoffen gezuiverd kan worden, en een radiofarmaceutische firma (Curium) dat de tot medische stoffen opgewerkte preparaten aan ziekenhuizen levert. De HFR is destijds door de Nederlandse staat betaald en is nu in eigendom van de Europese Commissie. Dat betekent dat destijds het realiseren van een productieketen voor molybdeen-99 relatief goedkoop was. De reactor was immers al betaald, de kosten zaten in het bouwen van een bestralingsfaciliteit in de reactor, en het neerzetten van een hot cell laboratorium waarin het molybdeen radiochemisch gezuiverd wordt uit de in de reactor bestraalde uraniumplaatjes. Dat de diverse schakels in de productieketen al decennia bij elkaar op hetzelfde terrein samenwerkten, is één van de factoren geweest in het succes van het opzetten van de molybdeen-99 leveranties vanuit Petten en heeft de basis gelegd voor het ontwikkelen van nieuwe medische radionucliden, waarvan lutetium-177 het meest sprekende voorbeeld is.

In 2019 heeft het consortium Advancing Nuclear Medicine (bestaande uit NRG, Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis, de Stichting Voorbereiding Pallas, Radboudumc, Erasmus MC, Amsterdam UMC, NucMed en FutureChemistry) een subsidie van 6,8 miljoen euro ontvangen voor het opzetten van Field-Lab, een “kraamkamer voor nucleaire geneesmiddelen” [35]. Dit bindt de nucleaire infrastructuur sterker aan de (medische) onderzoeksgemeenschap.

Pagina 43 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

5.2

België De Belgische BR2-reactor (bedreven door het SCK in Mol) produceert evenveel molybdeen-99 als de HFR. Samen bedienen zij 60% van de wereldmarkt. In 2019 werd bekend dat de Belgische regering €558 miljoen investeert in haar nucleaire onderzoeks-infrastructuur. Het SCK in Mol en IRE/IRE Elit zijn stichtingen van openbaar nut, onder voogdij van de Belgische federale minister van energie. Ongeveer een derde van de omzet van SCK is afkomstig van de Belgische staat. De Belgische federale overheid heeft een participatie van bijna 50% in dochterfirma IRE Elit [36]. Van de €558 miljoen gaat €506 miljoen naar het MYRRHA project van SCK in Mol. Daar wordt een onderzoeksreactor gebouwd die in 2037 klaar moet zijn. De bijdrage van de Belgische staat dekt ongeveer een derde van het benodigde bedrag. Deze onderzoeksreactor is een nieuw type kernreactor, dat in staat is om dat wat wij nu “kernafval” noemen, als brandstof te gebruiken. Nieuw is onder andere dat de reactor wordt aangedreven door een grote versneller. Deze versneller kan op hetzelfde moment ook gebruikt worden voor de productie van een breed palet aan medische radionucliden. De resterende €52 miljoen wordt door de Belgische staat geïnvesteerd bij IRE in Fleurus, waar een grote deeltjesversneller wordt aangelegd op basis van het ASML Lighthouse concept.

Ook hier betaalt de Belgische overheid ongeveer een derde deel van de investering [37]. IRE beoogt vanaf 2028 met deze nieuwe techniek grote hoeveelheden molybdeen99/technetium-99m te produceren [31].

5.3

Frankrijk In Cadarache in Frankrijk is de Jules Horowitz Reactor al in aanbouw. In 2009 werd de betonnen fundering gestort. In januari van dit jaar zijn de warmtewisselaars geplaatst [29]. Men rekent er op dat de reactor ergens in de periode 2022-2025 voor de eerste keer wordt “aangezet” [38, 39]. Volgens opgave van de eigenaren kan de reactor anderhalf jaar na dat moment significante hoeveelheden molybdeen maken, en ook andere medische radionucliden [40]. Deze onderzoeksreactor is voorgesteld als moderne vervanger van de onderzoeksreactoren in de EU, die bijna allemaal in de jaren ’60 zijn gebouwd. Het geld komt van een consortium van onderzoeksinstituten (België, Finland, Frankrijk, Spanje, Tsjechische Republiek, het Verenigd Koninkrijk en de Europese Commissie) en partijen uit het bedrijfsleven zoals EDF, Vattenfall en Areva. Ook Japan en India hebben aandeel in het project, destijds begroot op € 500 M. Het aan de Franse staat gelieerde CEA draagt 50% van de investering voor de bouw, en het Franse energiebedrijf EDF nog eens 20%. De verschillende Europese onderzoekinstituten dragen samen 20% bij, en Areva, het toenmalige Franse bedrijf, destijds grotendeels in staatseigendom, nog eens 10% [16]. In Grenoble ligt het Institut Laue-Langevin (ILL), dat beschikt over een hoge flux onderzoeksreactor, die in 1967 in bedrijf is genomen.

Zoals veel onderzoeksreactoren in de wereld is het ILL pas decennia na het in bedrijf komen een deel van de reactorcapaciteit aan het produceren van Pagina 44 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

medische radionucliden gaan wijden. Men produceert een groot aantal nucliden, waarvan lutetium-177 op dit moment de belangrijkste lijkt. Het instituut heeft plannen om de productie uit te breiden, en bereidt nu de nieuwe bestralingsfaciliteiten voor. De planning is om in 2024 deze uitbreiding klaar te hebben. De reactor heeft echter maar een beperkt aantal productiedagen. In 2019 en 2020 zijn dat 2 perioden van 48 dagen (dus 96 dagen per jaar), en in 2021 zijn er 3 perioden (dus 144 dagen) voorzien [23]. Zoals alle onderzoeksreactoren ter wereld is de hoge flux reactor van het ILL door de (Franse) staat opgericht en betaald. Het is onbekend in welke mate full cost recovery (zie paragraaf 2.6) wordt benaderd. 5.4

Duitsland De FRM-II is een onderzoeksreactor in Garching (bij München), één van de jongsten in Europa. Een deel van de reactorcapaciteit is gewijd aan het produceren van medische radionucliden, waaronder molybdeen-99 en lutetium-177. Op dit moment loopt een programma om hun productiecapaciteit te vergroten. In 2022 zal die extra capaciteit beschikbaar zijn. Zoals alle onderzoeksreactoren ter wereld is de FRM-II door de (Duitse) staat opgericht en betaald. Het is onbekend in welke mate full cost recovery (zie paragraaf 2.6) wordt benaderd.

5.5

Tsjechië Tsjechië beschikt over een nucleair onderzoeksinstituut in Řež, met een onderzoeksreactor (LVR-15), die ook ingezet wordt voor de productie van medische radionucliden. De reactor is sinds 1957 in gebruik, en heeft eind jaren ’80 een upgrade gekregen. In de huidige, aangepaste, vorm is de reactor vanaf 1995 in bedrijf. Zoals het bedrijf zelf aangeeft (zie bijlage B) is het de vraag hoe lang de reactor nog bedreven kan worden, gezien de stijgende kosten voor onderhoud. Zoals alle onderzoeksreactoren ter wereld is de LVR-15 door de staat opgericht en betaald. Het is onbekend in welke mate full cost recovery (zie paragraaf 2.6) wordt benaderd.

5.6

Polen De Poolse Maria reactor is relatief jong, zij werd in 1974 in gebruik genomen. Na de grote molybdeen-99 tekorten in 2010 en de aangekondigde sluiting van de Canadese NRU reactor, kondigde deze reactor in 2010 aan om met hulp van de farmaceutische firma Covidien (nu Curium geheten), die in Petten het molybdeen-99 hot cell laboratorium bedrijft, de reactor geschikt te maken voor het bestralen van molybdeen-99. De reactor heeft een vergunning om tot 2040 door te blijven werken. Zoals alle onderzoeksreactoren ter wereld is de Maria reactor door de staat opgericht en betaald. Het is onbekend in welke mate full cost recovery (zie paragraaf 2.6) wordt benaderd. Pagina 45 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

5.7

Canada Canada is een land dat gelooft in nucleaire techniek. Vier van de noordelijke staten werken nu samen om de ontwikkeling van kleine modulaire reactoren te bevorderen, die binnen 10 jaar in afgelegen streken elektriciteit en warmte moeten gaan leveren. Wat medische radionucliden betreft, leek hun voorkeur vooralsnog uit te gaan naar cyclotrons (kleine deeltjesversnellers), met het hoge-energie cyclotron op het TRIUMF instituut in Vancouver als paradepaard [41]. Canada beschikt ook over de Chalk Rivers laboratoria, van het CNL (Canadian Nuclear Laboratories), dat in Ontario ligt. Ook in Ontario gelegen, zijn de 8 kernreactoren van Bruce Power, waarvan de oudste in 1977 aan het lichtnet gekoppeld is, en de jongste in 1987. Het zijn kernreactoren die elektriciteit produceren. Uniek aan dit ontwerp, CANDU geheten, is dat men materialen dicht bij de reactorkern kan brengen en ook weer kan weghalen, zonder de reactor stil te leggen. Dat betekent dat de CANDU reactoren isotopen kunnen bestralen, en de Canadese CANDU’s bevoorraden de wereld dan ook met kobalt-60, dat veel gebruikt wordt om te bestralen en om te steriliseren. Bruce Power heeft eind 2019 met het Duitse bedrijf ITM een overeenkomst gesloten om lutetium-177 te produceren, uitgaande van de stof ytterbium-176. Volgens planning zouden de eerste bestralingen al in 2022 moeten starten [42].

Onlangs maakte de firma bekend dat een testopstelling (mock-up) voor de lutetium-bestralingen in de laatste fase van ontwerp en testen is [19]. Hiermee wordt het mogelijk om grote (maar niet nader genoemde) hoeveelheden lutetium-177 te kunnen produceren. Ook werkt de firma aan een groot onderhoudsprogramma die hun 6 jongste kernreactoren (die in de jaren ’80 stroom zijn gaan leveren) in staat stelt om tot 2064 in bedrijf te blijven [43]. De Canadese overheid ondersteunt de ontwikkeling van productie van medische radionucliden met subsidies. De kernreactoren van Bruce Power hebben het voordeel dat zij al zijn afbetaald, en dat slechts de marginale kosten tellen bij het ontwikkelen van nieuwe business.

5.8

Verenigde Staten Zoals eerder in deze notitie gesteld, hebben de VS besloten om weer zelfvoorzienend te worden wat de productie van medische radionucliden betreft, te beginnen met molybdeen-99. In 2019 kregen 4 firma’s die de VS van molybdeen-99 willen voorzien een subsidie van 40 miljoen dollar van de Amerikaanse overheid [20]. Het betreft [44]: SHINE, molybdeen-99 produceren d.m.v. splijting van uranium, met neutronen uit een deeltjesversneller. NorthStar, natuurlijk molybdeen bestralen in een onderzoeksreactor (MURR), om zo molybdeen-99 te maken. Op langere termijn willen zij molybdeen-99 produceren met een deeltjesversneller. Niowave, splijt uranium met een deeltjesversneller en produceert zo radionucliden, waaronder molybdeen-99. Northwest, bestraalt uranium in onderzoeksreactoren (het meeste in de MURR), om zo molybdeen-99 te maken.

Pagina 46 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

Daarnaast is er het EDEN project: de bouw van een kleine (2 MW) kernreactor, om medische radionucliden te produceren. Omdat zo’n kleine reactor met vrij beperkte middelen te bouwen is, is het waarschijnlijk dat dit initiatief van de grond zal komen. Het ontwerp is gebaseerd op een ontwerp van Sandia National Laboratories, dat destijds niet van de grond is gekomen [45]. In de VS zijn dus verschillende strategieën gebruikt om een eigen molybdeen-99 productie op poten te zetten. Soms is er sprake van een bescheiden cofinanciering van 15 miljoen US$ [20], soms van verschillende belastingvoordelen bij vestiging in een bepaalde staat of county [46]. Vaak betreft het ook in kind bijdragen als het mee laten delen van firma’s in al bestaande kennis, zoals het reactor ontwerp voor Eden [45, 47], of juist door het nieuw ontwikkelen van kennis, met publiek geld gefinancierd [48-50]. 5.9

Australië De Opal reactor, het bijbehorende radiochemische laboratorium en een radiofarmaceutische firma op het terrein in Lucas Heights bij Sydney, maken al vele jaren betrouwbaar medische radionucliden. In de begintijd hebben ze vooral een regionale functie gehad: Australië, Nieuw-Zeeland en Zuidoost Azië / Polynesië. De Australian Nuclear Science and Technology Organisation (ANSTO) is eigenaar van de faciliteiten en deel van de Australische overheid. De activiteiten op het gebied van medische radionucliden en het medisch onderzoek naar deze stoffen worden met financiering van hun overheid tot stand gebracht. Het is onbekend in welke mate full cost recovery (zie paragraaf 2.6) wordt benaderd.

5.10

Conclusie Het is nog geen land ter wereld gelukt om volledig privaat gefinancierd een reactor voor de productie van medische radionucliden te bouwen (zie paragraaf 2.6). Een kleine 2 MW reactor (qua omvang vergelijkbaar met die in Delft), met kosten in de orde van 100 miljoen euro, lijkt in de VS wel privaat te financieren te zijn. Andere initiatieven in de VS steunen OF op kennis die eerder is opgedaan, OF op de capaciteit van reeds bestaande onderzoeksreactoren, die staatsgefinancierd zijn. Een uitzondering hierop lijken SHINE, NorthStar en Niowave, die in de VS met beperkte subsidie productiecapaciteit bouwen, gebaseerd op versnellertechnologie.

Pagina 47 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

Pagina 48 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

6

Vraag 4 - Waarom bouwen landen niet hun eigen reactor?

De vraag waarom landen niet elk hun eigen reactor bouwen om daarmee medische radionucliden te produceren is lastig te beantwoorden, omdat daarbij veel factoren een rol spelen. Het is illustratief om eerst een bredere vraag te stellen: waarom bouwen niet alle landen hun eigen faciliteit om (bijvoorbeeld) conventionele (niet-radioactieve) medicijnen te fabriceren, of een fabriek voor zonnepanelen, of medische mondkapjes? Het antwoord is natuurlijk dat wij vertrouwen op de wereldhandel, wat maakt dat goederen daar geproduceerd worden, waar dat het meest efficiënt (en goedkoop) kan. En voor heel veel producten waar wij als land van afhankelijk zijn, gebeurt dat niet in Nederland. Toch zijn er ook producten of producenten die van zo groot belang zijn voor onze samenleving, dat er actief beleid wordt gevoerd om de productie in ons eigen land te hebben. Een reden voor een land om zelf een bestralingsfaciliteit te bouwen kan zijn, dat men een verzekerde levering wil hebben, ook ten tijde van een crisis. Zo was de sluiting van het luchtruim na de aanslagen op de Twin Towers op 11 september 2001 de aanleiding voor de regering van de VS om een beleid te gaan voeren om in eigen land medische radionucliden te gaan produceren; die kwamen daarvoor uit Europa, en als het vliegverkeer stokt, stokt ook de aanvoer van deze medische stoffen.

De onvoorziene uitval van de reactor in Petten van 2009-2010 en de daaropvolgende tekorten, de uitbarsting van de vulkaan Eyjafjallajökull op IJsland in 2010 en beperkingen van het vliegverkeer daardoor, en recent de coronacrisis, hebben de Amerikanen gesterkt in hun overtuiging. Wat medische radionucliden betreft, is gedurende de corona-crisis duidelijk geworden dat het een voordeel is dat bestralingsfaciliteiten, processing-faciliteiten en farmaceutische bedrijven op het vasteland van Europa gevestigd zijn en dat alle transporten van en naar die faciliteiten over de weg gaan. Het wegverkeer had beduidend minder last van verstoringen door Covid-19 dan het vliegverkeer. Het gevolg was dat er in de periode maart t/m september 2020 in Europa geen leveringsproblemen bekend zijn, terwijl de levering van medische isotopen aan Azië en Noord-Amerika aanzienlijk complexer werd. Tevens ondervonden reactoren en productiefaciliteiten buiten Europa (ZuidAfrika en Australië) problemen om hun producten te distribueren. Het besluit om medische radionucliden te gaan produceren kan dus (1) een puur economisch besluit zijn, van een particuliere producent, of (2) een beleidsbeslissing, omdat het van publiek belang is om de goederen binnen de landsgrenzen (of in Europa) te laten produceren. Voorts is een reactor niet de beslissende factor die leveringszekerheid garandeert.

Het gaat om de hele keten, van aanlevering van basismateriaal, via het bestralen ervan en het chemisch zuiveren van de Pagina 49 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

gewenste stof in een hot cell laboratorium, tot aan het onder farmaceutische condities fabriceren van het medicijn. Het produceren van medische radionucliden is een specialisme dat een aantal expertises vereist dat niet in ieder land gevonden zal worden. Men heeft kennis nodig van nucleaire technologie, het liefst een experimentele kernreactor ter beschikking, en een levendig onderzoeksveld. Dat veld moet zeer multidisciplinair zijn, en variëren van reactortechnologie, bestralingstechnologie, radiochemie en radiobiologie, tot oncologie. Dus zowel fysische, chemische, biologische als farmacologische / medische disciplines. De productie van huidige, en de ontwikkeling van toekomstige medische radionucliden, en de eiwitten en andere biologische stoffen die ze naar hun doel in het menselijk lichaam geleiden, hangt dus af van een sterke onderzoekcultuur in de genoemde vakdisciplines. Ten slotte hangt het besluit om een reactor te bouwen af van het hebben van een gezonde businesscase. Daarbij valt het op dat er nog nooit een onderzoeks- of radionucliden-productie-reactor is gebouwd, die volledig met privaat geld is gefinancierd. Alle reactoren die nu medische radionucliden produceren, zijn ooit door een overheid als onderzoeksreactor betaald en gebouwd.

De landen die zo’n reactor hebben staan, hebben ook de daarbij horende infrastructuur en experts in huis, en waren in de jaren ’90 van de vorige eeuw in een goede positie om medische radionucliden te produceren. Dat was relatief goedkoop te realiseren: de reactor en veel bijbehorende infrastructuur waren immers al betaald. Dit vormt een barrière voor landen zonder een onderzoeksreactor, die nu hun eigen productie zouden willen opstarten, omdat het bouwen van een onderzoeksreactor tegenwoordig zeer kapitaalsintensief is. Een uitzondering hierop lijken de bedrijven te zijn die in de toekomst met versnellertechnieken molybdeen-99/technetium-99m willen maken. Vooral de Amerikaanse initiatieven lijken zich op dit moment met relatief bescheiden subsidie tot wasdom te kunnen ontwikkelen.

Pagina 50 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

7

Vraag 5 - Welke beleidsopties heeft VWS als er geen nieuwe productiefaciliteit in Nederland komt?

Als er geen nieuwe bestralingsfaciliteit in Nederland zou komen, of dat nu een reactor is of een (complexe) versneller zoals het SHINE concept, dan zouden de bestralingen die nu in Nederland plaatsvinden in het buitenland moeten gebeuren. Aan de andere kant is er dan nog wel een levendige onderzoeksgemeenschap aanwezig in Nederland op het gebied van medische radionucliden, een onderzoeksreactor (in Delft), en verschillende radiofarmaceutische firma’s (zoals Curium, IDB Holland, en Quirem). In het onderstaande geven wij, vanuit de expertise van het RIVM, enkele opties ter overweging aan VWS: • Zoals de VS streven naar zelfvoorzienendheid op het vlak van medische radionucliden, zou het ook een optie zijn om binnen de Europese Unie datzelfde na te streven. Dat maakt de EU ook op langere termijn weerbaar tegen incidenten waarbij aanvoer vanaf andere continenten een tijdelijk moeilijk of zelfs onmogelijk is. Ook bestaat er op dit moment in de EU een goede mix aan onderzoekers, leveranciers van grondstoffen, bestralingsfaciliteiten, hot cell laboratoria en radiofarmaceutische bedrijven die, gecoördineerd in Europees verband, er voor kunnen zorgen dat het hele palet aan radionucliden op Europese bodem geproduceerd en geleverd kunnen worden. • Beleid maken gericht op het behoud van de rest van de leveringsketen van medische radionucliden in Nederland.

Het niet realiseren van nieuwe bestralingscapaciteit zal waarschijnlijk tot gevolg hebben dat het radiochemisch laboratorium (ook wel verwerkings- of hot cell laboratorium genoemd) ook zal sluiten. Dat op zijn beurt, maakt het minder aantrekkelijk voor de radiofarmaceutische bedrijven om in Nederland gevestigd te zijn. • Het laten uitvoeren van een analyse waaruit moet blijken, wat er voor nodig is om te garanderen dat de bestaande (Hoge Flux) reactor in Petten, nog enkele decennia betrouwbaar te gebruiken is. • Nederland zou kunnen deelnemen aan reeds bestaande commerciële initiatieven elders in Europa, die beogen om via complexe versnellertechnieken medische radionucliden te produceren. Die samenwerking zou gericht moeten zijn op het versterken van de delen van de leveringsketen en het onderzoek dat dan nog in Nederland aanwezig is. • Nederland zou kunnen deelnemen aan reeds bestaande onderzoeksprojecten (MYRRHA en de daarvoor geprojecteerde bundellijnen, JHR, ...), waarmee men naast het doen van wetenschappelijk onderzoek ook medische radionucliden kan produceren. De onderzoeksgemeenschap die er binnen Nederland is voor het ontwikkelen van nieuwe medische radiofarmaca zou dan wellicht behouden kunnen blijven.

Pagina 51 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

Pagina 52 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

8

Bronnen

1. 2.

3. 4. 5. 6. 7. 8.

9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.

L.P. Roobol, A.v.d.R., I.R. de Waard, H. Bijwaard, RIVM rapport 2017-0063 “Productie en gebruik van medische radio-isotopen in Nederland : Huidige situatie en toekomstverkenning". L.P. Roobol, I.R.d.W., RIVM rapport 2018-0075 “Marktontwikkeling en leveringszekerheid voor medische isotopen: Uitbreiding op RIVM Rapport 2017-0063: Productie en gebruik van medische radio-isotopen in Nederland. Huidige situatie en toekomstverkenning. 2018. L.P. Roobol, I.R.d.W., RIVM-rapport 2019-0101 “Martkontwikkeling en leveringszekerheid medische radionucliden. 2019. L.P. Roobol, I.R.d.W., RIVM rapport 2019-0183 “Marktontwikkeling en leveringszekerheid voor medische radionucliden: Uitbreiding op RIVM Rapport 2019-0101. 2019. https://www.nrg.eu/over-nrg/nieuwspers/detail/news/recordproductiereactorpetten.html. Harvey Turner. Recent advances in theranostics and challenges for the future. Br J Radiol 2018;91(1091):20170893. Medische Isotopen, belang voor de wereld en kansen voor Nederland, Nucleair Nederland maart 2017. Tweede druk, april 2017. European Study on Medical, Industrial and Research Applications of Nuclear and Radiation Technology (SAMIRA), Report – EC-0108-D-30/07/2018, EU Contract ENER/17/NUCL/SI2.755660, Technopolis/NucAdvisor, . IMS 2018, www.rivm.nl/ims data 2018 nog in concept Informeel gesprek met Dr. Frodo Klaassen, NRG.

https://www.oecd-nea.org/med-radio/docs/sen-hlgmr2019-1.pdf. https://www.oecd-nea.org/pub/activities/ar2015/ar2015.pdf. https://www.oecd-nea.org/pub/activities/ar2019/ar2019.pdf. https://www.world-nuclear.org/information-library/non-powernuclear-applications/radioisotopes-research/radioisotopes-inmedicine.aspx. https://nwmedicalisotopes.com/. https://www.world-nuclearnews.org/newNuclear/210307Construction_starts_on_Jules_Horow itz.shtml. EANM 2019. Annual congress of the European Association of Nuclear Medicine Abstracts. EJNMMI 2019;46(suppl 1):S1-S952 Goethals P-E, Zimmermann R. Nuclear Medicine report & directory (part 2): Clinical Radiopharmaceuticals. MEDraysintell 2019 https://www.neimagazine.com/news/newsmilestone-for-brucepowers-isotope-production-project-8099999 https://www.world-nuclear-news.org/Articles/Four-US-companieschosen-for-Mo-99-production-fund. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03511664 https://www.frm2.tum.de/mo99/bau-der-mo-99bestrahlungsanlage/. https://www.ill.eu/reactor-and-safety/high-flux-reactor/cycles/. https://www.brucepower.com/isotopes-and-medical-innovation/. Pagina 53 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50.

https://myrrha.be/nl. https://eu.lansingstatejournal.com/story/news/2019/02/18/ medical-isotopes-radiopharmaceuticals-nuclear-medicine-billionmarket-niowave-lansing/2868963002. https://www.northstarnm.com/. https://shinemed.com/production-facility-groundbreaking/. https://world-nuclear-news.org/Articles/Heat-exchangers-in-placeat-Jules-Horowitz. https://ec.europa.eu/energy/sites/ener/files/documents/s13_ekollegger_ire.pdf. http://www.ire.eu/nl/media-room/nieuws/onderzoeksproject-debelgische-regering-lanceert-52-miljoen-euro-voor-het-ire. http://artms.ca/. https://betakit.com/nuclear-medicine-startup-artms-productsraises-26-4-million-cad-series-a/. https://www.prnewswire.com/news-releases/eden-radioisotopesllc-secures-reactor-project-funding-for-medical-isotopeproduction-300854716.html. https://regiohollandbovenamsterdam.nl/actueel/nieuws/ miljoenen-voor-testlab-petten. http://www.sfpi-fpim.be/nl/portefeuille-voor-eigen-rekening. https://www.dvo.be/artikel/62699-ire-haalt-nederlandseuitvinding-naar-belgie/. http://safir2022.vtt.fi/pdf/SAFIR2022_Annual_Plan_2020_signed.pdf https://www.researchgate.net/publication/338914162_Jules_Horowitz_ Reactor_-_the_Future_of_European_Materials_Testing_Reactors. http://www-rjh.cea.fr/irradiation-devices.html. https://world-nuclear-news.org/Articles/Canadian-breakthroughin-radioisotope-production.

https://www.neimagazine.com/news/newscanadian-basedpartnership-to-produce-lutetium-177-7515706. https://www.brucepower.com/life-extension-program-mcrproject/. https://conferences.iaea.org/event/181/contributions/15802/ attachments/8799/11860/ID_395_Heltemes_Paper.pdf. https://www.osti.gov/servlets/purl/1592976. https://www.columbiatribune.com/news/20180920/boone-countycommission-approves-tax-break-for-northwest-medicalisotopes&prev=search&pto=aue. https://www.machinedesign.com/materials/article/21838353/ tech-transfer-leads-to-reactor-for-medical-isotopes. https://shinemed.com/production-facilty-groundbreaking/ https://www.anl.gov/article/argonne-confirms-new-commercialmethod-for-producing-medical-isotope. https://mo99.ne.anl.gov/2019stakeholders/pdfs/2.4_Grimm.pdf.

Pagina 54 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

9

Bijlage A: Enquête onder stakeholders: productiefaciliteiten

9.1

Vragen aan leveranciers Er zijn twee verschillende vragenlijsten opgesteld: een voor huidige leveranciers van medische radionucliden, en een voor partijen die dat in de toekomst willen worden.

9.1.1

Vragen aan bestaande bestralingsfaciliteiten To our knowledge, the most commonly used reactor-produced medical radionuclides are: Yttrium-90 Molybdenum-99/Technetium-99m Iodine-125 Iodine-131 Iridium-192 Holmium-166 Lutetium-177 In the medical world, there is much attention for “upcoming” radionuclides, suitable for cancer therapy by alpha irradiation. To our understanding, the following three nuclides are the main ones under investigation now. Astatine-211 Radium-223 Actinium-225 Question 1: In your opinion, is this list of “nuclides of interest” complete? If not: what nuclide(s) are you missing? Question 2: Your company is currently irradiating medical radioisotopes.

Could you please indicate which one, at this moment? Question 3: Could you please indicate whether you have plans to (1) enlarge your capacity for irradiating existing isotopes or (2) building capacity for new isotopes within the coming 5-10 years? In what year will these nuclides be available for the market, in significant amounts? Question 4: Could you please share with us, which nuclides and which percentage of your production goes to the European hospitals? Question 5: looking at the list of nuclides of interest, what trends do you see for the coming years? Will demand for these nuclides grow, decline, or remain stable? Question 6: When thinking about the sustainability of supply of medical radionuclides, what are the opportunities and threats you see for the coming 5 years? Question 7: Is there anything else on this subject you would like to share with us?

9.1.2

Vragen aan toekomstige bestralingsfaciliteiten To our knowledge, the most commonly used reactor-produced medical radionuclides are: Yttrium-90 Molybdenum-99 / Technetium-99m Iodine-125 Pagina 55 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

Iodine-131 Iridium-192 Holmium-166 Lutetium-177 In the medical world, there is much attention for “upcoming” radionuclides, suitable for cancer therapy by alpha irradiation. To our understanding, the following three nuclides are the main ones under investigation now. Astatine-211 Radium-223 Actinium-225 Question 1: In your opinion, is this list of “nuclides of interest” complete? If not: what nuclide(s) are you missing? Question 2: Your company is currently planning to build, or building, an irradiation facility. Could you please indicate (according to present plans) which of the above nuclides your facility will be able to irradiate in the coming 5-10 years, and when (in what year) these nuclides would be available for the market, in significant amounts? Question 3: Do you foresee that a share of your irradiated material will be available for the European market? If yes: could you please share your expectation with us, i.e.

which nuclides and which percentage of your production would be available for Europe? Question 4: looking at the list of nuclides of interest, what trends do you see for the coming years? Will demand for these nuclides grow, decline, or remain stable? Question 5: When thinking about the sustainability of supply of medical radionuclides, what are the opportunities and threats you see for the coming 5 years? Question 6: Is there anything else on this subject you would like to share with us? 9.2

Resultaten enquête

9.2.1

Samenvatting Er zijn negen partijen aangeschreven die nieuwe productiefaciliteiten willen realiseren: Bruce Power (Canada), BWXT (VS), Eden (VS), IRE/Lighthouse (België), JHR (Frankrijk), NorthStar (VS), Pallas (Nederland), SCK*CEN (België), SHINE (VS). Van twee partijen hebben wij antwoord ontvangen. Ook zijn er vijf partijen aangeschreven die bestaande productiefaciliteiten bedrijven: ANSTO (Australië), FRM-II (Duitsland), ILL (Frankrijk), LVR-15 (Tsjechië), Maria (Polen). Van drie hebben wij antwoord ontvangen. De meeste partijen verwachten een toename in de omzet van molybdeen-99 (vooral door groei van de markt in Azië, met name India en China) en in die van lutetium-177. Een aantal partijen noemt terbium-161 als interessant radionuclide, dat in opkomst is. Ook de (experimentele) nucliden voor alfatherapie zoals actinium-225 (reactor/cyclotron) en astaat-211 (cyclotron) worden als Pagina 56 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

interessant genoemd. Een respondent wees op de mogelijkheden van koper-67 (cyclotron product), dat vergelijkbare toepassingen kent als lutetium. Als bedreiging voor de leveringszekerheid van medische radionucliden worden genoemd: • Stijgende kosten van het in werking houden van ouder wordende reactoren; • Hoge kosten van nieuwbouw van een reactor – kan niet volledig privaat gefinancierd worden op basis van verwachte inkomsten van de productie van medische radionucliden; • Het feit dat overheden voorstellen om reactoren of complexe versneller installaties te bouwen niet gelijk behandelen (geen level playing field); • Te weinig actie op EU-niveau om het bouwen van nieuwe radionucliden productiefaciliteiten te stimuleren; • Het feit dat er bijna geen reactoren meer over zijn in de wereld met een zeer hoge neutronen flux (meer dan 1015 neutronen per seconde en per cm2). Het verdwijnen van deze reactoren zou niet alleen een gemis zijn voor het wetenschappelijk onderzoek dat alleen onder deze omstandigheden gedaan kan worden, maar ook voor de productie van een aantal “exoten” onder de medische radionucliden, die alleen met zo een zeer hoge flux geproduceerd kunnen worden, zoals bijvoorbeeld wolfraam188/renium-188 en calcium-47/scandium-47. 9.2.2

Antwoorden LVR-15 (Tsjechië) To our knowledge, the most commonly used reactor-produced medical radionuclides are: Yttrium-90 Molybdenum-99/Technetium-99m Iodine-125 Iodine-131 Iridium-192 Holmium-166 Lutetium-177 In the medical world, there is much attention for “upcoming” radionuclides, suitable for cancer therapy by alpha irradiation. To our understanding, the following three nuclides are the main ones under investigation now. Astatine-211 Radium-223 Actinium-225 Company Name Contact details (email)

Research Centre Rez jan.milcak@cvrez.cz

Question 1: In your opinion, is this list of “nuclides of interest” complete? If not: what nuclide(s) are

As reactor operator we have been asked to participate in project for evaluation of possible utilization and production of 161Tb

Pagina 57 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

Company Name you missing? . Question 2: Your company is currently irradiating medical radioisotopes. Could you please indicate which one, at this moment? Question 3: Could you please indicate whether you have plans to (1) enlarge your capacity for irradiating existing isotopes or (2) building capacity for new isotopes within the coming 5-10 years? In what year will these nuclides be available for the market, in significant amounts? Question 4: Could you please share with us, which nuclides and which percentage of your production goes to the European hospitals? Question 5: looking at the list of nuclides of interest, what trends do you see for the coming years? Will demand for these nuclides grow, decline, or remain stable? Question 6: When thinking about the sustainability of supply of medical radionuclides, what are the opportunities and threats you see for the coming 5 years?

Pagina 58 van 76

Research Centre Rez Reactor serves also as radioisotope production facility but only as an irradiation without direct involvement in production medical grade. Mainly Mo-Tc is now produced but from irradiated nuclear targets also 131I is produced this way. Continuous testing of 166Ho is being done. Some project of irradiation of 192Ir and 177Lu were historically made, but currently without periodic production. As an irradiation facility we are dependent more on the demand of the final medical radioisotope processor than on the implementation of our own initiative. The capacity can be partially expanded in this area, but this limits the further use of the reactor for scientific purposes in the field of materials research, etc. Irradiation conditions and thus the necessary changes to the reactor equipment would be part of the necessary feasibility studies and would be implemented when contacted by partners.

This knowledge is not known to the reactor operator, as it only performs irradiation activities and not the actual production of medical isotopes and we are thus outside the distribution channels. Until the replacement of Mo-Tc as the basis of diagnostics, demand will only grow. After a higher examination of radiopharmaceuticals, which can be used for subsequent treatment, interest in these will also increase (Lu, Ho etc). Pressure on research reactor operators in the area of necessary adjustments to meet the new standards will increase the financial intensity of the operation and may lead to a decision to close the operation. The increasing age of the base of irradiation infrastructure without the necessary building of a replacement leads to the risk of capacity loss new capacities are not being built fast enough at

RIVM-briefrapport 2020-0153

Company Name Question 7: Is there anything else on this subject you would like to share with us?

9.2.3

Research Centre Rez present and the European environment is not in favour of new projects. A joint discussion on the conditions for maintaining capacity within the EU is critical (including connections to the rest of the world) including the necessary investments and the creation of an environment that will allow the construction of new research reactors of sufficient capacity fast enough (especially in the EU).

Antwoorden ILL Grenoble (Frankrijk) To our knowledge, the most commonly used reactor-produced medical radionuclides are: Yttrium-90 Molybdenum-99/Technetium-99m Iodine-125 Iodine-131 Iridium-192 Holmium-166 Lutetium-177 In the medical world, there is much attention for “upcoming” radionuclides, suitable for cancer therapy by alpha irradiation. To our understanding, the following three nuclides are the main ones under investigation now. Astatine-211 Radium-223 Actinium-225 Company Name Contact details (email)

Institut Laue-Langevin, Grenoble, France koester@ill.fr

Question 1: In your opinion, is this list of “nuclides of interest” complete? If not: what nuclide(s) are you missing? .

For the reactor-produced isotopes one should add at least W-188/Re-188, Er-169, Sm-153 and as “emerging” Tb-161 [Obviously there are many other “nuclides of interest” which are not reactor-produced. By the way, At-211 is cyclotron-produced and NOT reactor-produced.] W-188, Lu-177, Tb-161, Ca-47/Sc-47, Er-169, Pt-195m, …

Question 2: Your company is currently irradiating medical radioisotopes. Could you please indicate which one, at this moment? Question 3: Could you please indicate whether you have plans to (1) enlarge your capacity for

A new irradiation system for enlarged capacity is under development, to be exploited from 2024. New isotopes are being added continuously. The time scale until clinical deployment is dictated by the development of the downstream part Pagina 59 van 76

RIVM-briefrapport 2020-0153

Company Name irradiating existing isotopes or (2) building capacity for new isotopes within the coming 5-10 years? In what year will these nuclides be available for the market, in significant amounts? Question 4: Could you please share with us, which nuclides and which percentage of your production goes to the European hospitals? Question 5: looking at the list of nuclides of interest, what trends do you see for the coming years? Will demand for these nuclides grow, decline, or remain stable?

Question 6: When thinking about the sustainability of supply of medical radionuclides, what are the opportunities and threats you see for the coming 5 years?

Question 7: Is there anything else on this subject you would like to share with us?

Pagina 60 van 76

Institut Laue-Langevin, Grenoble, France (radiochemistry, radiopharmacy, clinical trials,…), not by the reactors.

Among the clinically used radionuclides (Lu-177, W-188/Re-188) the majority of our production (>80%) goes to European hospitals. In addition we produce radionuclides for basic research or preclinical research which go to European research labs. Demand for Lu-177, Ac-225 and for emerging radionuclides (Tb-161, etc.) will rise. Demand for Y-90 + Ho-166 for SIRT will rise, but the development of the relative market share of both competing nuclides is difficult to predict as it mainly depends on the commercial success of the different actors in the SIRT field. Demand for Mo-99/Tc-99m will slowly decline in the developed countries (due to partial replacement by PET procedures and due to reduction of injected activity with more efficient SPECT cameras respectively). Worldwide there is a lack of reactors with very high neutron flux (> 1E15 cm-2s-1), at present only HFIR (Oak Ridge, USA), SM3 (Dimitrovgrad, Russia) and RHF (the reactor exploited by ILL Grenoble, France). This could be a threat for sustainability of reaction paths requiring the highest possible flux such as double-neutron capture for W-188 (generator of Re-188), high conversion yield for Ca-47 (generator of Sc-47) and other “rare” enriched targets, long term breeding of Ra-226 targets to Th-229 (as generator of Ac-225), etc.